Un estudio controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad del clenbuterol en pacientes con atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA) (BetaSBMA)

No existe cura para detener o retrasar la progresión de SBMA. Se estima que ~1.000 personas se ven afectadas por SBMA en Italia en un momento dado (prevalencia: 1,5/100.000) con una incidencia anual de 0,19/100.000 hombres. Aquí, vamos a probar el potencial de la estimulación con agonistas beta2 en los músculos como vía terapéutica para la SBMA. Hemos proporcionado evidencia preclínica de que la estimulación con agonistas β puede ser una estrategia terapéutica para la SBMA. Además, hemos demostrado que los agonistas beta2 son eficaces para mejorar la función motora sin eventos adversos relevantes en una pequeña cohorte de pacientes con SBMA. Para establecer la seguridad y eficacia del clenbuterol como cura para la SBMA, estamos realizando un ensayo multicéntrico, de fase II, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, de dosis única y controlado con placebo. De hecho, según nuestros datos preliminares, aún quedan algunas preocupaciones por abordar:

1. Según los datos de nuestro estudio piloto, el efecto del clenbuterol sobre la función motora mostró una especie de "fenómeno techo" con estabilización de la distancia recorrida después de 3 meses de tratamiento. Esto podría ser el resultado de la conocida desensibilización de los receptores beta-adrenérgicos después de una activación continua de los mismos. En general, se reconoce que minimizar la desensibilización del receptor requiere un programa de dosificación que incluya períodos de administración del fármaco con "vacaciones del fármaco".
2. En el estudio piloto, monitoreamos principalmente la progresión de la enfermedad según la 6MWT, ya que se consideraba la medida de resultado más sensible en el momento del estudio. Un tema relevante en los ensayos clínicos de SBMA es la falta de medidas sensibles para detectar cambios clínicos en una enfermedad de progresión relativamente lenta como SBMA. Esto dificulta la viabilidad de los ensayos clínicos en SBMA. Por lo tanto, estamos implementando una red nacional e internacional de centros de referencia de SBMA con el objetivo, entre otros, de probar la viabilidad y la capacidad de respuesta de las nuevas medidas de resultados. Recientemente, un grupo de trabajo de expertos ha construido la primera escala específica para SBMA (SBMAFRS) adaptando el ALSFRS-R (Hashizume et al, 2015). La herramienta de evaluación de la miopatía en adultos (AMAT), una batería basada en el rendimiento, también ha sido validada para evaluar la función y la resistencia en adultos con SBMA (Harris-Love Mo et al., 2014). También hemos propuesto y validado la denominada "escala 6K", que es la primera escala dedicada a la evaluación de la función bulbar en SBMA. Está formado por 6 subpuntuaciones y una puntuación total (puntuación MAX = 61). Mostramos una fuerte correlación entre la puntuación total de 6K y la puntuación total y las subpuntuaciones de SBMAFRS, la puntuación de AMAT y los valores de 6MWT (Giorgia et al, 2019). La medida de la atrofia muscular y de su sustitución grasa mediante secuencias de resonancia magnética Dixon del muslo y la pierna puede ser una nueva medida sensible al cambio de la progresión de la enfermedad ya demostrada en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) y otras enfermedades neuromusculares. (Morrow et al, 2016). Finalmente, otros (Hashizume, 2012) y nosotros (Lombardi et al, 2020) hemos descubierto que la creatinina plasmática, un marcador de masa y función muscular, mostró cambios significativos durante un período de un año en SBMA;
3. Aunque el clenbuterol fue generalmente bien tolerado, en nuestro estudio piloto anterior detectamos un aumento en los valores de CK, cuyo significado es incierto. El seguimiento de la masa y la composición muscular mediante secuencias de resonancia magnética Dixon del muslo puede detectar posibles daños musculares relacionados con los fármacos;
4. Los ensayos clínicos sin brazo de control/placebo no logran establecer los verdaderos efectos de cualquier intervención, que de otro modo sería confiable con un protocolo doble ciego controlado con placebo.