A koraszülés megelőzése ikerterhesség esetén 17 alfa-hidroxiprogeszteron-kaproáttal

A koraszülés továbbra is a vezető közegészségügyi probléma a szülészetben. Az Egyesült Államokban 1989 és 2001 között az újszülöttek halálozásának (28 napos kor alatti halálozás) legutóbbi elemzése feltárta, hogy a koraszülés (< 37 hét) az újszülöttkori halálozások 70%-áért felelős. Az újszülöttkori halálozás kockázata mellett a koraszülöttek fokozottan ki vannak téve a hosszú távú neurológiai és fejlődési morbiditás kockázatának, és a becslések szerint a túlélők 15%-ánál fennáll a jelentős fogyatékosság kockázata. Ezek a statisztikák sok kutatót arra késztettek, hogy azonosítsák azokat a nőket, akik a legnagyobb kockázatnak vannak kitéve (például azok, akiknek koraszülésük van, többszörös terhességük van, anyai súlyuk <50 kg, afroamerikai faj, vérzés és egyidejűleg szexuális úton terjedő betegségek). E kockázati tényezők azonosítása ellenére nem mutattak ki reprodukálható és hatékony módszert a koraszülés megelőzésére. Éppen ellenkezőleg, a koraszülések aránya 27%-kal nőtt 1981 óta.1 Ehhez a hatalmas növekedéshez jelentősen hozzájárul a többszörös terhességek arányának az elmúlt években megfigyelt növekedése. Ez részben az asszisztált reprodukciós technológiák fejlődésének köszönhető, ahol az ikerterhesség az ezen eljárások után fogantatott terhességek körülbelül egynegyedét teszi ki.

Az egyik mód, amely kis kísérletekben ígéretesnek bizonyult a koraszülés megelőzésére, a progesztációs szerekkel történő kezelés volt. A progeszteron koraszülésre gyakorolt ​​hatását értékelő két különálló metaanalízis egymásnak ellentmondó következtetésekre jutott. Goldstein nem talált bizonyítékot a progesztációs vegyületek hatékonyságára a koraszülés megelőzésében. Daya viszont jótékony hatást mutatott. Egy harmadik metaanalízis, amely a 17-alfa-hidroxiprogeszteron-kaproáttal végzett kísérletekre korlátozódott, összetettben a koraszülések arányának jelentős csökkenését mutatta ki. Egy nemrégiben jelentett kísérletet, amelyben a 17-alfa-hidroxiprogeszteron-kaproát terápiát a placebóval hasonlították össze a koraszülés megelőzése érdekében a nők egy kiválasztott, nagy kockázatú csoportjában (korábbi spontán koraszülés dokumentált anamnézisében <37 hetes terhességnél), idő előtt leállítottak, amikor az eredmények szignifikáns eredményt mutattak. védelem a visszatérő koraszülés ellen azon nők számára, akik 17-alfa-hidroxiprogeszteron-kaproátot kaptak. Más, a progeszteron azonos formájával végzett vizsgálatok nem mutattak ki ilyen jótékony hatást. Egy 1980-as tanulmány nem mutatta ki a 17-alfa-hidroxiprogeszteron-kaproát előnyeit ikerterhes nőknél. Ebben a vizsgálatban 77 ikerterhes nőt kezeltek az utolsó trimeszterben hetente 17-alfa-hidroxiprogeszteron-kaproát injekcióval vagy placebóval. A vizsgálatot korlátozta a kis mintaméret. Ezenkívül a progeszteron terápiát a terhesség harmadik trimeszterének végén kezdték meg, ami részben megmagyarázhatja, hogy a progeszteron jótékony hatását nem lehetett kimutatni az adott kezelési rendet alkalmazó betegcsoportban. A legtöbb egyéb progeszteronvegyülettel végzett kísérlet nem bizonyította jelentős hatást a koraszülés kockázatának csökkentésében. Mindazonáltal egy közelmúltban végzett kisméretű, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat a hüvelyi progeszteron kiegészítésére olyan nőknél, akiknél nagy a koraszülés kockázata, feltárta, hogy a koraszülések aránya a terhesség 34. heténél rövidebb idő alatt szignifikánsan alacsonyabb volt a progeszteront kapó nők körében, mint a placebót kapó nőknél. E tanulmány és az Országos Gyermekegészségügyi és Humánfejlesztési Intézet7 eredményei alátámasztják azt a hipotézist, hogy a progeszteron-kiegészítés csökkenti a koraszülést a nők egy kiválasztott, nagyon kockázatos csoportjában. Valójában az Amerikai Szülészeti és Nőgyógyászok Kollégiuma Szülészeti Gyakorlati Bizottsága úgy véli, hogy további vizsgálatokra van szükség a progeszteron alkalmazásának értékeléséhez olyan betegeknél, akiknél más nagy kockázatú szülészeti tényezők vannak, mint például több terhesség, rövid méhnyakhossz vagy pozitív teszteredmények. cervicovaginális magzati fibronektin.

A 17-alfa-hidroxiprogeszteron-kaproát hatásmechanizmusa a terhesség meghosszabbításában nem teljesen ismert. Ezek közé tartozik a myometrium simaizomzatának ellazítása, az oxitocin hatásának blokkolása és a réscsomók kialakulásának gátlása. Bizonyítékok vannak arra is, hogy a progeszteronszint vagy a progeszteron és az ösztrogén arányának lokális változásai a placentában, a deciduában vagy a magzati membránokban fontosak lehetnek az ember szülés megindításában. Ami a biztonságossági profilját illeti, eltekintve az injekció beadásának helyén fellépő helyi reakcióktól, mint a fájdalom, duzzanat, viszketés és véraláfutás, a 17-alfa-hidroxiprogeszteron-kaproát biztonságosnak tűnik a terhesség alatt, és nincs teratogén hatása. A 17-alfa-hidroxiprogeszteron-kaproát terhesség alatti alkalmazásának biztonságosságát állatkísérletek és klinikai vizsgálatok jól dokumentálják. Erről a témáról hozzáértő szerzők által végzett áttekintések egységesen arra a következtetésre jutottak, hogy nincs bizonyíték arra, hogy a 17-alfa-hidroxiprogeszteron-kaproát terhesség alatt történő alkalmazása jelentős kockázatot jelentene az anyára, a magzatra vagy az újszülöttre nézve.

KONKRÉT CÉL(OK):

A heti 250 mg 17-alfa-hidroxiprogeszteron-kaproát injekció placebóhoz viszonyított hatékonyságának tesztelése a koraszülés megelőzésében iker terhességben szenvedő betegeknél, amikor a terhesség 16-20. hetétől a 36. hétig adják.

Azért választottuk a 17-alfa hidroxiprogeszteron-kaproát 250 mg-os adagját, mert ez az az adag, amelyet azokban a vizsgálatokban alkalmaztak, amelyek igazolták a gyógyszer jótékony hatását a koraszülés megelőzésében.

A tanulmány hipotézise az, hogy a placebo hatásosságában egyenértékű a 17-alfa-hidroxiprogeszteron-kaproáttal az ikerterhesség koraszülésének megelőzésében.

részt venni a tárgyaláson.

Randomizálási eljárás:

• A betegeket csökkentett/nem csökkentett és IVF/nincs IVF szerint csoportosítjuk. Ezután a betegeket véletlenszerűen besorolják a különböző kezelési csoportokba permutált blokk-randomizáció segítségével.
• A véletlenszerűsítési borítékok véletlenszám-táblázatok segítségével készülnek. A véletlenszerűsítésre a terhesség 16. és 20. hete között kerül sor, melynek során a következő számozott, átlátszatlan borítékot kinyitják, hogy minden beleegyező beteget hozzárendeljenek az azonos megjelenésű aktív 17-alfa hidroxiprogeszteron-kaproát (Proluton® Depot, Schering AG, Németország) vagy placebó (ricinusolaj) kezeléséhez. ) gyógyszertárunk által készített injekciók.
• A nők, szülészorvosaik és a kutatószemélyzet vakok lesznek a vizsgálati gyógyszerek kiosztására.
• A nők 17-alfa-hidroxiprogeszteron-kaproáthoz vagy placebóhoz való hozzárendelésekor 2:1 arányt alkalmaznak, mivel a placebóval kezelt betegek hetente fájdalmas injekciókat kapnának anélkül, hogy közvetlen előnyük lenne.

Rutin vizsgálatok és eljárások:

• A terhesség 14. és 20. hete között ultrahangos vizsgálatot végeznek, amely rutin eljárás, amelyet minden terhes betegen elvégeznek a terhesség korának megerősítése és a magzati rendellenességek azonosítása érdekében.
• A terhességi kor kiszámítása az utolsó menstruáció és/vagy az első trimeszter ultrahangvizsgálata alapján történik spontán fogantatás esetén, valamint a petefelvétel napja alapján, ha ikreknél asszisztált reprodukciós technológiával fogantak.

Beavatkozások:

• A beleegyezés után a betegeket felajánlják, hogy heti 17-alfa-hidroxiprogeszteron-kaproát (250 mg) vagy placebó injekciót kapjanak a vizsgálatot végző nővértől. Ha nem tudnak eljönni hetente injekciózásra, a gyógyszereket a szülészorvosi utóellenőrzés alkalmával adják át nekik egy magánápoló, amelyik kényelmesebb. A klinika személyzetére nehezedő terhek elkerülése érdekében úgy döntöttek, hogy az OPD helyiségeit 11:30-tól 13:30-ig használják, amikor az OPD-ülések véget értek. Az injekció beadásának dátumát dokumentáló folyamatlapok elérhetők lesznek az RA-val együtt, így nem kell kihúzni a betegtáblázatokat. A személyzeti ápoló anyagi javadalmazása megfelel az AUMBC szabályoknak és előírásoknak.
• Azokat a betegeket, akik úgy döntenek, hogy otthon kapják be az injekciót, az injekció beadásának napján felhívják őket, hogy emlékeztessenek az injekció beadására, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy időben megkapják a gyógyszert.
• A beteg nem megfelelő kategóriába kerül, ha bármely két injekció beadása között legalább 10 napos szünet van.
• Az injekciókat a terhesség vagy a szülés 36. hetéig folytatják, attól függően, hogy melyik következik be előbb.
• A vizsgálati injekciók heti látogatásain kívül a nők rutin terhesgondozásban részesülnek szülészorvosával. Osztályunkon az ikerterheseket általában az első és második trimeszterben 3-4 hetente, 28 héttől 36 hétig 2 hetente, majd ezt követően hetente kérik rutinvizsgálatra.
• A gyógyszeres kezelés lehetséges mellékhatásait a beleegyezési űrlapon feltüntetve a kutató asszisztensek ismertetik a pácienssel.
• Ha a beteg koraszülésbe kerül, akkor a szülészorvosa fogja kezelni a szokásos protokollok szerint, ami miatt szükség lehet a felvételre, sőt tokolízisre is. Ezekben az esetekben az injekciókat heti rendszerességgel folytatják a terhesség vagy a szülés 36. hetéig, attól függően, hogy melyik következik be előbb.

Statisztikai elemzés A statisztikai elemzés az SPSS statisztikai csomag segítségével történik, a rétegelt tervezéshez igazítva. Az elemzéseket a kezelési szándék alapján végezzük. A kategorikus adatokat, például az anyai jellemzőket és az újszülöttkori morbiditási arányokat a Chi-négyzet segítségével hasonlítjuk össze, ha a mintanagyság alátámasztja a közelítést. Ellenkező esetben a kategorikus adatokat kétirányú Fisher-teszttel elemezzük, ha a várható sejtfrekvenciák kicsik. A folytonos változókat Student t-próbával kell összehasonlítani, ha a variancia normalitási és homogenitásának feltételezései ésszerűnek tűntek, vagy a Wilcoxon rang-összeg teszttel. A párosítatlan változókat és az eloszlásbeli különbségeket a Mann-Whitney teszt segítségével hasonlítjuk össze. Az újszülöttkori kimenetelek elemzése abból a feltételezésből indul ki, hogy ha az újszülöttkori kimenetel változója legalább az egyik magzatban előfordul, akkor a terhességet az adott változó tekintetében befolyásoltnak tekintik. A p-érték <0,05 statisztikailag szignifikánsnak minősül.

A logisztikai regressziós modell minden zavaró változót tartalmazni fog, hogy ellenőrizni lehessen azok hozzájárulását az elsődleges eredményhez. Azok a változók, amelyeket ellenőrizni fogunk, a következők: tokolízis szükségessége, BMI, dohányzás, asszisztált reprodukciós technológia, előzetes koraszülés, koraszülés előtti szülés, spontán vagy csökkent ikrek stb.

A terhesség meghosszabbodását élettáblázatos módszerekkel értékelik. Az időtartamot a véletlen besorolás időpontja és az az idő közötti időszaknak tekintjük, amikor a nő megszül, a nyomon követés miatt elveszik, vagy eléri a terhesség 40 hetét, attól függően, hogy melyik következik be előbb.

KLINIKAI RELEvancia ÉS KORLÁTOZÁSOK

• A koraszülöttek kezelése komoly egészségügyi és pénzügyi terhet jelent az egészségügyi rendszer számára. A vizsgálat eredményei tehát jelentős hatással lesznek, ha az ilyen kezelés hatékonynak bizonyul az ikrek koraszülésének csökkentésében.
• Korlátozások: Mivel a vizsgálat az iker terhességekre korlátozódik, az eredmények nem általánosíthatók a koraszülés kockázati tényezői nélküli szinglire vagy magasabb rendű terhességekre.