Prevención del parto prematuro en embarazos gemelares mediante caproato de 17 alfa-hidroxiprogesterona

El parto prematuro sigue siendo el principal problema de salud pública en obstetricia. Un análisis reciente de la mortalidad neonatal (muerte a la edad < 28 días) en los Estados Unidos entre 1989 y 2001 reveló que el parto prematuro (< 37 semanas) representó el 70% de las muertes neonatales.9 Además de estar en riesgo de muerte neonatal, los bebés prematuros tienen un mayor riesgo de morbilidad neurológica y del desarrollo a largo plazo, con un riesgo estimado de discapacidades significativas en hasta el 15% de los sobrevivientes. Estas estadísticas han llevado a muchos investigadores a identificar a las mujeres con mayor riesgo (p. ej., aquellas con parto prematuro previo, gestaciones múltiples, peso materno <50 kg, raza afroamericana, sangrado y enfermedades de transmisión sexual concurrentes). A pesar de la identificación de estos factores de riesgo, no se ha demostrado ningún método reproducible y efectivo para prevenir el parto prematuro. Por el contrario, la tasa de nacimientos prematuros ha aumentado un 27 % desde 1981.1 Un contribuyente significativo a este tremendo aumento es el aumento en la tasa de gestaciones múltiples observado en los últimos años. Esto se debe en parte a los avances en las tecnologías de reproducción asistida con gestaciones gemelares que representan alrededor de una cuarta parte de los embarazos concebidos mediante estos procedimientos.

Una modalidad que se mostró prometedora para la prevención del trabajo de parto prematuro en ensayos pequeños fue el tratamiento con agentes progestacionales. Dos metanálisis separados que evaluaron los efectos de la progesterona en el trabajo de parto prematuro llegaron a conclusiones contradictorias. Goldstein no encontró pruebas de la eficacia de los compuestos progestacionales en la prevención del parto prematuro. Daya, por otro lado, mostró un efecto beneficioso. Un tercer metanálisis, restringido a ensayos de caproato de hidroxiprogesterona 17-alfa, mostró, en conjunto, una reducción significativa en la tasa de parto prematuro. Un ensayo informado recientemente que comparó la terapia con caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona con placebo para prevenir el parto prematuro en un grupo selecto de mujeres de alto riesgo (antecedentes documentados de un parto prematuro espontáneo anterior <37 semanas de gestación) se interrumpió prematuramente cuando los resultados mostraron un efecto significativo. protección contra el parto prematuro recurrente para mujeres que recibieron caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona. Otros estudios, usando la misma forma de progesterona, no demostraron tal efecto beneficioso. Un estudio realizado en 1980 no pudo mostrar ningún beneficio del caproato de hidroxiprogesterona 17-alfa en mujeres con gestaciones gemelares. En ese estudio, 77 mujeres con gestaciones gemelares fueron tratadas durante el último trimestre con inyecciones semanales de 17-alfa hidroxiprogesterona caproato o un placebo. El estudio estuvo limitado por el pequeño tamaño de la muestra. Además, la terapia con progesterona se inició tarde en el tercer trimestre de gestación, lo que podría explicar en parte la incapacidad de detectar un efecto beneficioso de la progesterona en este grupo de pacientes que usaban ese régimen en particular. La mayoría de los ensayos informados sobre otros compuestos de progesterona no han podido demostrar un efecto sustancial en la reducción del riesgo de parto prematuro. Sin embargo, un pequeño ensayo aleatorizado controlado con placebo reciente de progesterona vaginal suplementaria en mujeres con alto riesgo de parto prematuro reveló que la tasa de parto prematuro con menos de 34 semanas de gestación fue significativamente menor entre las mujeres que recibieron progesterona que entre las que recibieron placebo.8 Los resultados de este estudio y del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano7 respaldan la hipótesis de que la suplementación con progesterona reduce los partos prematuros en un grupo selecto de mujeres de muy alto riesgo. De hecho, el Comité de Práctica Obstétrica del Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos (American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice) cree que se necesitan más estudios para evaluar el uso de progesterona en pacientes con otros factores obstétricos de alto riesgo, como gestaciones múltiples, longitud cervical corta o resultados positivos de pruebas para Fibronectina fetal cervicovaginal.

Los mecanismos de acción del caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona en la prolongación de la gestación no son del todo conocidos. Incluyen la relajación del músculo liso miometrial, el bloqueo de la acción de la oxitocina y la inhibición de la formación de uniones gap. También hay evidencia de que los cambios locales en el nivel de progesterona o la proporción de progesterona a estrógeno en la placenta, la decidua o las membranas fetales pueden ser importantes en el inicio del trabajo de parto en humanos. En cuanto a su perfil de seguridad, aparte de las reacciones locales en el lugar de la inyección como dolor, hinchazón, picazón y hematomas, el caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona parece ser seguro durante el embarazo sin efectos teratogénicos. La seguridad de la administración de caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona durante el embarazo está bien documentada en estudios clínicos y en animales. Las revisiones de este tema realizadas por autores expertos han concluido uniformemente que no existe evidencia de que la administración de 17-alfa hidroxiprogesterona caproato durante el embarazo represente un riesgo significativo para la madre, el feto o el recién nacido.

OBJETIVO(S) ESPECÍFICO(S):

Probar la eficacia de inyecciones semanales de 250 mg de 17-alfa hidroxiprogesterona caproato en comparación con placebo en la prevención del parto prematuro en pacientes con gestación gemelar, cuando se administran desde las semanas 16-20 de gestación hasta las 36 semanas.

Elegimos la dosis de 250 mg de caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona porque esta es la dosis que se usó en los estudios que mostraron un efecto beneficioso de este medicamento en la prevención del parto prematuro.

La hipótesis del estudio es que el placebo es equivalente en su eficacia al caproato de hidroxiprogesterona 17-alfa para prevenir el parto prematuro en embarazos gemelares.

para participar en el juicio.

Procedimiento de aleatorización:

• Estratificaremos a los pacientes por reducción/no reducción y FIV/no FIV. Luego, los pacientes serán asignados al azar a los diferentes grupos de tratamiento mediante la aleatorización de bloques permutados.
• Los sobres de aleatorización se prepararán mediante tablas de números aleatorios. La aleatorización ocurrirá entre las semanas 16 y 20 de gestación, por lo que se abrirá el siguiente sobre opaco numerado para asignar a cada paciente que dé su consentimiento para recibir caproato de hidroxiprogesterona 17-alfa activo de apariencia idéntica (Proluton® Depot, Schering AG, Alemania) o placebo (aceite de ricino). ) inyecciones preparadas por nuestra farmacia.
• Las mujeres, sus obstetras y el personal de investigación no conocerán la asignación de medicamentos del estudio.
• Se utilizará una proporción de 2:1 para la asignación de mujeres a caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona o placebo, porque las pacientes asignadas al placebo recibirían inyecciones dolorosas semanalmente sin posibilidad de beneficio directo.

Estudios y procedimientos de rutina:

• Se realizará un examen ultrasonográfico, un procedimiento de rutina que se realiza en cada paciente embarazada, entre las semanas 14 y 20 de gestación para confirmar la edad gestacional e identificar cualquier anomalía fetal importante.
• La edad gestacional se calculará en función del último período menstrual y/o la ecografía del primer trimestre para los gemelos concebidos espontáneamente y el día de la extracción de óvulos para los gemelos concebidos mediante tecnología de reproducción asistida.

Intervenciones:

• Después de dar su consentimiento, se ofrecerá a los pacientes que vengan a recibir inyecciones semanales de 17-alfa hidroxiprogesterona caproato (250 mg) o un placebo administrado por una enfermera del estudio. Si no pueden venir para las inyecciones semanales, se les manejarán los medicamentos en el momento de sus visitas de seguimiento a sus obstetras para ser administrados por una enfermera privada, lo que sea más conveniente para ellas. Para no sobrecargar al personal de la clínica, se decidió utilizar las instalaciones del OPD de 11:30 a 13:30 horas, horario en el que finalizan las sesiones del OPD. Las hojas de flujo para documentar la fecha de la inyección estarán disponibles con el RA, obviando la necesidad de sacar las historias clínicas de los pacientes. La compensación financiera del personal de enfermería cumplirá con las normas y reglamentos de la AUMBC.
• Para aquellos pacientes que eligen recibir sus inyecciones en el hogar, se les llamará el día de la inyección para recordarles la inyección y asegurarse de que estén recibiendo el medicamento a su debido tiempo.
• El paciente se clasificará como no conforme si hay un intervalo de ≥ 10 días entre dos inyecciones.
• Las inyecciones continuarán hasta las 36 semanas de gestación o parto, lo que ocurra primero.
• Además de las visitas semanales para las inyecciones del estudio, las mujeres recibirán atención prenatal de rutina con su obstetra. Por lo general, se solicita a las gestaciones gemelares en nuestro departamento que acudan a visitas de control de rutina cada 3 o 4 semanas en el primer y segundo trimestre y cada 2 semanas desde la semana 28 a la 36 y semanalmente a partir de entonces.
• Los posibles efectos secundarios del medicamento, escritos en el formulario de consentimiento, serán explicados al paciente por los asistentes de investigación.
• Si una paciente tiene un parto prematuro, su obstetra la controlará de acuerdo con los protocolos estándar que pueden requerir ingreso e incluso tocólisis. En estos casos, las inyecciones continuarán semanalmente hasta las 36 semanas de gestación o parto, lo que ocurra primero.

Análisis estadístico El análisis estadístico se realizará utilizando el paquete estadístico SPSS ajustándose al diseño estratificado. Los análisis se realizarán por intención de tratar. Los datos categóricos como las características maternas y las tasas de morbilidad neonatal se compararán mediante Chi cuadrado cuando los tamaños de muestra respalden la aproximación. De lo contrario, los datos categóricos se analizarán con la prueba exacta de Fisher de dos colas si las frecuencias de celda esperadas fueran pequeñas. Las variables continuas se compararán mediante la prueba t de Student si los supuestos de normalidad y homogeneidad de las varianzas parecían razonables o mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Las variables no apareadas y las diferencias en las distribuciones se compararán mediante la prueba de Mann-Whitney. Los resultados neonatales se analizarán asumiendo que si una variable de resultado neonatal ocurre en al menos uno de los fetos, el embarazo se considerará afectado por esa variable. Un valor de p <0,05 se considerará estadísticamente significativo.

Un modelo de regresión logística incluirá todas las variables de confusión para verificar su contribución al resultado primario. Las variables que vamos a controlar son: necesidad de tocólisis, IMC, tabaquismo, tecnología de reproducción asistida, parto prematuro previo, parto previo a término, gemelos espontáneos o reducidos, etc….

La prolongación del embarazo se evaluará mediante métodos de tabla de vida. La duración se considerará como el período entre el momento de la aleatorización y el momento en que una mujer da a luz, se pierde el seguimiento o alcanza las 40 semanas de gestación, lo que ocurra primero.

RELEVANCIA CLÍNICA Y LIMITACIONES

• El manejo de los recién nacidos prematuros es una carga importante para el sistema de salud desde el punto de vista médico y financiero. Por lo tanto, los resultados de este estudio tendrán implicaciones importantes si dicho tratamiento resulta efectivo para reducir el parto prematuro en gemelos.
• Limitaciones: dado que el estudio se limita a gestaciones gemelares, los resultados no pueden generalizarse a fetos únicos sin factores de riesgo de trabajo de parto prematuro o a gestaciones de mayor orden.