Forebygging av for tidlig fødsel i tvillingsvangerskap med 17 alfa-hydroksyprogesteronkaproat

Prematur fødsel er fortsatt det ledende folkehelseproblemet innen obstetrikk. En fersk analyse av neonatal dødelighet (død ved alder < 28 dager) i USA mellom 1989 og 2001 avslørte at prematur fødsel (< 37 uker) utgjorde 70 % av neonatale dødsfall.9 I tillegg til å være utsatt for neonatal død, har premature spedbarn økt risiko for langvarig nevrologisk og utviklingsmessig sykelighet, med en estimert risiko for betydelige handikap hos opptil 15 % av de overlevende. Denne statistikken har ført til at mange etterforskere har identifisert de kvinnene med størst risiko (f.eks. de med tidligere prematur fødsel, flere svangerskap, mors vekt <50 kg, afroamerikansk rase, blødninger og samtidige seksuelt overførbare sykdommer). Til tross for identifisering av disse risikofaktorene, har ingen reproduserbar og effektiv metode for å forhindre prematur fødsel blitt demonstrert. Tvert imot har premature fødselsrater steget 27 % siden 1981.1 En betydelig bidragsyter til denne enorme økningen er økningen i frekvensen av flere graviditeter observert de siste årene. Dette er delvis på grunn av fremskritt innen assistert befruktning med tvillinger som utgjør rundt en fjerdedel av svangerskapene som ble unnfanget etter disse prosedyrene.

En modalitet som viste lovende for forebygging av prematur fødsel i små forsøk var behandling med progestasjonelle midler. To separate metaanalyser som vurderer effekten av progesteron på prematur fødsel kom til motstridende konklusjoner. Goldstein fant ingen bevis for effektivitet av progestasjonelle forbindelser i forebygging av prematur fødsel. Daya, derimot, viste en gunstig effekt. En tredje metaanalyse, begrenset til forsøk med 17-alfa-hydroksyprogesteronkaproat, viste i sammensatt en signifikant reduksjon i for tidlig fødsel. En nylig rapportert studie som sammenlignet 17-alfa-hydroksyprogesteronkaproatbehandling med placebo for å forhindre prematur fødsel i en utvalgt høyrisikogruppe kvinner (dokumentert historie med en tidligere spontan prematur fødsel <37 uker med svangerskap) ble avsluttet for tidlig når resultatene viste en signifikant beskyttelse mot tilbakevendende prematur fødsel for kvinner som fikk 17-alfa hydroksyprogesteronkaproat. Andre studier som brukte samme form for progesteron, viste ikke en slik gunstig effekt. En studie i 1980 har ikke klart å vise noen fordel med 17-alfa-hydroksyprogesteronkaproat hos kvinner med tvillinger. I denne studien ble 77 kvinner med tvillingsvanger behandlet i løpet av siste trimester med ukentlige injeksjoner av enten 17-alfa Hydroxyprogesterone Caproate eller placebo. Studien var begrenset av den lille utvalgsstørrelsen. I tillegg ble progesteronbehandlingen startet sent i tredje trimester av svangerskapet, noe som delvis kan forklare manglende evne til å oppdage en gunstig effekt av progesteron hos denne gruppen pasienter som bruker det spesielle regimet. De fleste rapporterte forsøk på andre progesteronforbindelser har ikke klart å demonstrere en betydelig effekt for å redusere risikoen for prematur fødsel. Imidlertid avslørte en nylig liten randomisert placebokontrollert studie av supplerende vaginalt progesteron hos kvinner med høy risiko for prematur fødsel at prematur fødselsrate ved mindre enn 34 ukers svangerskap var betydelig lavere blant kvinner som fikk progesteron enn blant de som fikk placebo.8 Resultatene fra denne studien og fra National Institute of Child Health and Human Development7 støtter hypotesen om at progesterontilskudd reduserer prematur fødsel hos en utvalgt svært høyrisikogruppe kvinner. Faktisk mener American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice at ytterligere studier er nødvendig for å evaluere bruken av progesteron hos pasienter med andre høyrisiko-obstetriske faktorer, for eksempel flere svangerskap, kort livmorhalslengde eller positive testresultater for cervicovaginalt føtalt fibronektin.

Virkningsmekanismene til 17-alfa-hydroksyprogesteronkaproat ved forlengelse av svangerskapet er ikke helt kjent. De inkluderer avslapning av myometrisk glatt muskulatur, blokkering av virkningen av oksytocin og hemming av dannelsen av gap junctions. Det er også bevis på at lokale endringer i progesteronnivået eller forholdet mellom progesteron og østrogen i placenta, decidua eller føtale membraner kan være viktige i starten av fødselen hos mennesker. Med hensyn til sikkerhetsprofilen, bortsett fra lokale reaksjoner på injeksjonsstedet som sårhet, hevelse, kløe og blåmerker, ser 17-alfa-hydroksyprogesteronkaproat ut til å være trygt under graviditet med fravær av teratogene effekter. Sikkerheten ved administrering av 17-alfa-hydroksyprogesteronkaproat under graviditet er godt dokumentert av dyre- og kliniske studier. Anmeldelser av dette emnet av kunnskapsrike forfattere har konkludert med at det ikke finnes bevis for at administrering av 17-alfa hydroksyprogesteronkaproat under graviditet representerer en betydelig risiko for mor, foster eller nyfødt.

SPESIFIKKE MÅL:

For å teste effektiviteten av ukentlige injeksjoner med 250 mg 17-alfa-hydroksyprogesteronkaproat sammenlignet med placebo i forebygging av prematur fødsel hos pasienter med tvillingsvanger, når de gis fra 16-20 ukers svangerskap til 36 uker.

Vi valgte 250 mg dose av 17-alfa Hydroxyprogesterone Caproate fordi dette er dosen som ble brukt i studiene som viste en gunstig effekt av denne medisinen i forebygging av prematur fødsel.

Studiens hypotese er at placebo er ekvivalent i sin effekt med 17-alfa Hydroxyprogesterone Caproate for å forhindre prematur fødsel i tvillingsvangerskap.

å delta i rettssaken.

Randomiseringsprosedyre:

• Vi vil stratifisere pasienter med redusert/ikke-redusert og IVF/no-IVF. Pasientene vil deretter bli randomisert til de forskjellige behandlingsgruppene ved hjelp av permutert blokkrandomisering.
• Randomiseringskonvolutter vil bli utarbeidet ved hjelp av tilfeldige talltabeller. Randomisering vil skje mellom 16 uker og 20 uker av svangerskapet, hvor den neste nummererte ugjennomsiktige konvolutten åpnes for å gi hver samtykkende pasient til å motta identisk fremtredende aktivt 17-alfa hydroksyprogesteronkaproat (Proluton® Depot, Schering AG, Tyskland) eller placebo (ricinusolje) ) injeksjoner tilberedt av vårt apotek.
• Kvinnene, deres fødselsleger og forskningspersonell vil bli blindet for tildelingen av studiemedisin.
• Et forhold på 2:1 vil bli brukt for tildeling av kvinner til 17-alfa-hydroksyprogesteronkaproat eller placebo, fordi pasientene som er tildelt placebo vil få smertefulle injeksjoner på en ukentlig basis uten mulighet for direkte fordel.

Rutinestudier og prosedyrer:

• En ultralydundersøkelse, en rutineprosedyre som gjøres på hver gravid pasient, vil bli utført mellom 14 uker og 20 uker av svangerskapet for å bekrefte svangerskapsalderen og for å identifisere eventuelle større fosteravvik.
• Svangerskapsalder vil bli beregnet basert på siste menstruasjon og/eller ultrasonografi i første trimester for spontant unnfangede tvillinger og dagen for egguttak for tvillinger unnfanget med assistert befruktning.

Intervensjoner:

• Etter samtykke vil pasientene bli tilbudt å komme for ukentlige injeksjoner av 17-alfa Hydroxyprogesterone Caproate (250 mg) eller placebo gitt av en studiesykepleier. Hvis de ikke kan komme for ukentlige injeksjoner, vil de bli håndtert medikamentene på tidspunktet for oppfølgingsbesøkene til fødselslegene, som skal gis av en privat sykepleier, avhengig av hva som passer best for dem. For å unngå belastningen på klinikkpersonalet ble det besluttet å bruke OPD-lokalene fra kl. 11.30 til 13.30, et tidspunkt hvor OPD-øktene er over. Flytskjemaer for å dokumentere datoen for injeksjonen vil være tilgjengelig med RA, noe som unngår behovet for å trekke ut pasientskjemaer. Den økonomiske kompensasjonen til sykepleieren vil være i samsvar med AUMBCs regler og forskrifter.
• For de pasientene som velger å få injeksjonene sine hjemme, vil de bli oppringt på injeksjonsdagen for å minne dem om injeksjonen for å sikre at de får medisinen i god tid.
• Pasienten vil bli kategorisert som ikke-kompatible dersom det er ≥ 10 dagers avstand mellom to injeksjoner.
• Injeksjonene vil fortsette til 36 uker med svangerskap eller fødsel, avhengig av hva som inntreffer først.
• I tillegg til de ukentlige besøkene for studieinjeksjonene, vil kvinnene få rutinemessig fødselshjelp hos fødselslegen. Tvillingsdrektigheter ved vår avdeling blir vanligvis bedt om å komme til rutinekontroll hver 3.-4. uke i første og andre trimester og hver 2. uke fra 28. uke til 36. uke og deretter ukentlig.
• De mulige bivirkninger av medisinen, skrevet i samtykkeskjemaet, vil bli forklart til pasienten av forskningsassistentene.
• Hvis en pasient går inn i prematur fødsel, vil hun bli behandlet av fødselslegen i henhold til standardprotokoller som kan nødvendiggjøre innleggelse og til og med tokolyse. I disse tilfellene vil injeksjonene fortsette på ukentlig basis til 36 uker med svangerskap eller fødsel, avhengig av hva som inntreffer først.

Statistisk analyse Statistisk analyse vil bli utført ved å bruke SPSS statistiske pakke som justerer for det stratifiserte designet. Analysene vil bli gjort på intent-to-treat-basis. Kategoriske data som mors egenskaper og hyppigheten av neonatal sykelighet vil bli sammenlignet med Chi-kvadrat når prøvestørrelser støtter tilnærmingen. Ellers vil kategoriske data bli analysert med to-halet Fisher eksakt test hvis de forventede cellefrekvensene var små. Kontinuerlige variabler vil bli sammenlignet med Student t-test hvis antakelser om normalitet og homogenitet av varianser så ut til å være rimelige eller Wilcoxons rangsum-test. Uparede variabler og forskjeller i fordelinger vil bli sammenlignet ved hjelp av Mann-Whitney-testen. Neonatale utfall vil bli analysert ut fra en antagelse om at dersom en neonatal utfallsvariabel forekommer hos minst ett av fostrene, vil svangerskapet anses påvirket for den variabelen. En p-verdi <0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant.

En logistisk regresjonsmodell vil inkludere alle forvirrende variabler for å sjekke deres bidrag til det primære resultatet. Variablene som vi skal kontrollere for inkluderer: behov for tokolyse, BMI, røyking, assistert befruktningsteknologi, tidligere prematur fødsel, tidligere fødsel, spontane eller reduserte tvillinger, etc ….

Forlengelse av svangerskapet vil bli vurdert ved hjelp av livstabellmetoder. Varigheten vil bli betraktet som perioden mellom tidspunktet for randomisering og tidspunktet en kvinne føder, er tapt for oppfølging eller når 40 uker med svangerskap, avhengig av hva som kommer først.

KLINISK RELEVANS OG BEGRENSNINGER

• Håndtering av premature nyfødte er en stor belastning for helsesystemet medisinsk og økonomisk. Resultatene av denne studien vil derfor ha store implikasjoner dersom slik behandling viser seg effektiv for å redusere prematur fødsel hos tvillinger.
• Begrensninger: Siden studien er begrenset til tvillingsvanger, kan ikke resultatene generaliseres til enslige uten risikofaktorer for tidlig fødsel eller til svangerskap av høyere orden.