Prevenção de parto prematuro em gestações gemelares por 17 alfa-hidroxiprogesterona caproato

O parto prematuro continua sendo o principal problema de saúde pública em obstetrícia. Uma análise recente da mortalidade neonatal (morte na idade < 28 dias) nos Estados Unidos entre 1989 e 2001 revelou que o parto prematuro (< 37 semanas) foi responsável por 70% das mortes neonatais.9 Além do risco de morte neonatal, os bebês prematuros têm risco aumentado de morbidade neurológica e de desenvolvimento de longo prazo, com um risco estimado de deficiências significativas em até 15% dos sobreviventes. Essas estatísticas levaram muitos investigadores a identificar as mulheres com maior risco (por exemplo, aquelas com parto prematuro anterior, gestações múltiplas, peso materno <50 kg, raça afro-americana, sangramento e doenças sexualmente transmissíveis concomitantes). Apesar da identificação desses fatores de risco, nenhum método reprodutível e eficaz de prevenir o parto prematuro foi demonstrado. Pelo contrário, as taxas de parto prematuro aumentaram 27% desde 1981.1 Um contribuinte significativo para este tremendo aumento é o aumento na taxa de gestações múltiplas observadas nos últimos anos. Isso se deve em parte aos avanços nas tecnologias de reprodução assistida, com gestações gemelares representando cerca de um quarto das gestações concebidas após esses procedimentos.

Uma modalidade que se mostrou promissora para a prevenção do trabalho de parto prematuro em pequenos ensaios foi o tratamento com agentes progestacionais. Duas metanálises separadas avaliando os efeitos da progesterona no trabalho de parto prematuro chegaram a conclusões contraditórias. Goldstein não encontrou nenhuma evidência de eficácia de compostos progestacionais na prevenção do parto prematuro. Daya, por outro lado, mostrou um efeito benéfico. Uma terceira meta-análise, restrita a ensaios de caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona, mostrou, em conjunto, uma redução significativa na taxa de parto prematuro. Um estudo recentemente relatado comparando a terapia com caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona com placebo para prevenir parto prematuro em um grupo seleto de mulheres de alto risco (história documentada de parto prematuro espontâneo anterior <37 semanas de gestação) foi encerrado prematuramente quando os resultados mostraram uma proteção contra parto prematuro recorrente para mulheres que receberam caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona. Outros estudos, usando a mesma forma de progesterona, não demonstraram tal efeito benéfico. Um estudo em 1980 falhou em mostrar qualquer benefício do caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona em mulheres com gestações gemelares. Nesse estudo, 77 mulheres com gestações gemelares foram tratadas durante o último trimestre com injeções semanais de caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona ou placebo. O estudo foi limitado pelo pequeno tamanho da amostra. Além disso, a terapia com progesterona foi iniciada no final do terceiro trimestre de gestação, o que poderia explicar em parte a incapacidade de detectar um efeito benéfico da progesterona nesse grupo de pacientes usando esse regime específico. A maioria dos estudos relatados com outros compostos de progesterona falharam em demonstrar um efeito substancial na redução do risco de parto prematuro. No entanto, um pequeno estudo randomizado controlado por placebo recente de progesterona vaginal suplementar em mulheres com alto risco de parto prematuro revelou que a taxa de parto prematuro com menos de 34 semanas de gestação foi significativamente menor entre as mulheres que receberam progesterona do que entre aquelas que receberam placebo.8 Os resultados deste estudo e do Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano7 sustentam a hipótese de que a suplementação de progesterona reduz o nascimento prematuro em um grupo seleto de mulheres de alto risco. De fato, o Comitê de Prática Obstétrica do Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas acredita que mais estudos são necessários para avaliar o uso de progesterona em pacientes com outros fatores obstétricos de alto risco, como gestações múltiplas, comprimento cervical curto ou resultados de teste positivos para fibronectina fetal cervicovaginal.

Os mecanismos de ação do caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona no prolongamento da gestação não são totalmente conhecidos. Eles incluem relaxamento do músculo liso miometrial, bloqueio da ação da ocitocina e inibição da formação de junções comunicantes. Há também evidências de que mudanças locais no nível de progesterona ou na proporção de progesterona para estrogênio na placenta, decídua ou membranas fetais podem ser importantes no início do trabalho de parto em humanos. Quanto ao seu perfil de segurança, além das reações locais no local da injeção, como dor, inchaço, coceira e hematomas, o caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona parece ser seguro durante a gravidez com ausência de efeitos teratogênicos. A segurança da administração de caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona durante a gravidez está bem documentada por estudos clínicos e em animais. As revisões deste tópico por autores experientes concluíram uniformemente que não existe evidência de que a administração de caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona na gravidez represente um risco significativo para a mãe, feto ou recém-nascido.

OBJETIVO(S) ESPECÍFICO(S):

Testar a eficácia de injeções semanais de 250 mg de caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona em comparação com placebo na prevenção de parto prematuro em pacientes com gestações gemelares, quando administradas de 16 a 20 semanas de gestação até 36 semanas.

Escolhemos a dose de 250 mg de caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona por ser essa a dose utilizada nos estudos que mostraram efeito benéfico dessa medicação na prevenção do parto prematuro.

A hipótese do estudo é que o placebo é equivalente em eficácia ao caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona na prevenção do parto prematuro em gestações gemelares.

para participar do julgamento.

Procedimento de randomização:

• Estratificaremos os pacientes por redução/não redução e FIV/sem FIV. Os pacientes serão então randomizados para os diferentes grupos de tratamento usando randomização de blocos permutados.
• Os envelopes de randomização serão preparados por meio de tabelas de números aleatórios. A randomização ocorrerá entre 16 semanas e 20 semanas de gestação, em que o próximo envelope opaco numerado será aberto para atribuir a cada paciente que consente receber 17-alfa Hidroxiprogesterona caproato ativo de aparência idêntica (Proluton® Depot, Schering AG, Alemanha) ou placebo (óleo de rícino ) injeções preparadas pela nossa farmácia.
• As mulheres, seus obstetras e a equipe de pesquisa não terão conhecimento da alocação da medicação do estudo.
• Uma proporção de 2:1 será usada para a atribuição de mulheres a caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona ou placebo, porque as pacientes designadas para placebo receberiam injeções dolorosas semanalmente sem possibilidade de benefício direto.

Estudos e procedimentos de rotina:

• Um exame ultrassonográfico, um procedimento de rotina que é feito em todas as pacientes grávidas, será realizado entre 14 semanas e 20 semanas de gestação para confirmar a idade gestacional e identificar quaisquer anomalias fetais importantes.
• A idade gestacional será calculada com base na última menstruação e/ou ultrassonografia do primeiro trimestre para gêmeos concebidos espontaneamente e no dia da coleta do óvulo para gêmeos concebidos por tecnologia de reprodução assistida.

Intervenções:

• Depois de consentir, os pacientes serão convidados a receber injeções semanais de caproato de 17-alfa hidroxiprogesterona (250 mg) ou placebo administrados por uma enfermeira do estudo. Se elas não puderem vir para as injeções semanais, elas receberão os medicamentos no momento de suas visitas de acompanhamento aos seus obstetras para serem administrados por uma enfermeira particular, o que for mais conveniente para elas. Para não sobrecarregar o corpo clínico, optou-se por utilizar as instalações do DPO das 11h30 às 13h30, horário em que terminam as sessões de DPO. Folhas de fluxo para documentar a data da injeção estarão disponíveis com o RA, eliminando a necessidade de retirar os prontuários dos pacientes. A compensação financeira da equipe de enfermagem obedecerá às regras e regulamentos da AUMBC.
• Para aqueles pacientes que optam por receber suas injeções em casa, eles serão chamados no dia da injeção para lembrá-los da injeção para garantir que estão recebendo a medicação no devido tempo.
• O paciente será classificado como não aderente se houver ≥ 10 dias de intervalo entre quaisquer duas injeções.
• As injeções continuarão até 36 semanas de gestação ou parto, o que ocorrer primeiro.
• Além das visitas semanais para as injeções do estudo, as mulheres receberão cuidados pré-natais de rotina com seu obstetra. As gestações gemelares em nosso departamento geralmente são solicitadas para consultas de check-up de rotina a cada 3-4 semanas no primeiro e segundo trimestre e a cada 2 semanas de 28 a 36 semanas e semanalmente a partir de então.
• Os possíveis efeitos colaterais da medicação, escritos no termo de consentimento, serão explicados ao paciente pelos auxiliares de pesquisa.
• Se uma paciente tiver um parto prematuro, ela será tratada por seu obstetra de acordo com os protocolos padrão que podem exigir internação e até mesmo tocólise. Nestes casos, as injeções continuarão semanalmente até 36 semanas de gestação ou parto, o que ocorrer primeiro.

Análise estatística A análise estatística será realizada utilizando o pacote estatístico SPSS ajustando para o delineamento estratificado. As análises serão feitas com base na intenção de tratar. Dados categóricos como características maternas e as taxas de morbidade neonatal serão comparados usando o qui-quadrado quando os tamanhos das amostras suportarem a aproximação. Caso contrário, os dados categóricos serão analisados ​​com o teste exato de Fisher bicaudal se as frequências celulares esperadas forem pequenas. As variáveis ​​contínuas serão comparadas pelo teste t de Student se as suposições de normalidade e homogeneidade das variâncias parecerem razoáveis ​​ou pelo teste Wilcoxon rank-sum. Variáveis ​​não pareadas e diferenças nas distribuições serão comparadas por meio do teste de Mann-Whitney. Os desfechos neonatais serão analisados ​​partindo do pressuposto de que se uma variável de desfecho neonatal ocorrer em pelo menos um dos fetos, a gravidez será considerada afetada por aquela variável. Um valor de p < 0,05 será considerado estatisticamente significativo.

Um modelo de regressão logística incluirá todas as variáveis ​​de confusão para verificar sua contribuição para o resultado primário. As variáveis ​​que vamos controlar incluem: necessidade de tocólise, IMC, tabagismo, tecnologia de reprodução assistida, parto prematuro anterior, parto prematuro anterior, gêmeos espontâneos ou reduzidos, etc….

O prolongamento da gravidez será avaliado por métodos de tabela de vida. A duração será considerada como o período entre o momento da randomização e o momento em que a mulher dá à luz, perde o acompanhamento ou atinge 40 semanas de gestação, o que ocorrer primeiro.

RELEVÂNCIA CLÍNICA E LIMITAÇÕES

• O gerenciamento de recém-nascidos prematuros é um grande fardo para o sistema de saúde em termos médicos e financeiros. Os resultados deste estudo terão, portanto, grandes implicações se esse tratamento for eficaz na redução do parto prematuro em gêmeos.
• Limitações: Como o estudo é limitado a gestações gemelares, os resultados não podem ser generalizados para fetos únicos sem fatores de risco para trabalho de parto prematuro ou para gestações de ordem superior.