Preventie van vroeggeboorte bij tweelingzwangerschappen door 17 alfa-hydroxyprogesteroncaproaat

Vroeggeboorte blijft het belangrijkste volksgezondheidsprobleem in de verloskunde. Een recente analyse van neonatale sterfte (overlijden op leeftijd < 28 dagen) in de Verenigde Staten tussen 1989 en 2001 onthulde dat vroeggeboorte (< 37 weken) verantwoordelijk was voor 70% van de neonatale sterfte.9 Naast het risico op neonatale sterfte, lopen te vroeg geboren baby's een verhoogd risico op langdurige neurologische en ontwikkelingsstoornissen, met een geschat risico op significante handicaps bij tot 15% van de overlevenden. Deze statistieken hebben ertoe geleid dat veel onderzoekers die vrouwen hebben geïdentificeerd die het grootste risico lopen (bijv. vrouwen met een eerdere vroeggeboorte, meervoudige zwangerschappen, moedergewicht <50 kg, Afrikaans-Amerikaans ras, bloedingen en gelijktijdige seksueel overdraagbare aandoeningen). Ondanks de identificatie van deze risicofactoren, is er geen reproduceerbare en effectieve methode om vroeggeboorte te voorkomen aangetoond. Integendeel, het aantal vroeggeboorten is sinds 1981 met 27% gestegen Een belangrijke bijdrage aan deze enorme stijging is de toename van het aantal meerlingzwangerschappen in de afgelopen jaren. Dit is gedeeltelijk te danken aan de vooruitgang in kunstmatige voortplantingstechnologieën, waarbij tweelingzwangerschappen verantwoordelijk zijn voor ongeveer een kwart van de zwangerschappen die volgens deze procedures worden verwekt.

Een modaliteit die veelbelovend bleek voor de preventie van vroeggeboorte in kleine onderzoeken, was behandeling met progestationele middelen. Twee afzonderlijke meta-analyses die de effecten van progesteron op vroeggeboorte beoordeelden, kwamen tot tegenstrijdige conclusies. Goldstein vond geen bewijs van de effectiviteit van progestationele verbindingen bij het voorkomen van vroeggeboorte. Daya liet daarentegen een gunstig effect zien. Een derde meta-analyse, beperkt tot onderzoeken met 17-alfa-hydroxyprogesteroncaproaat, toonde, in samengestelde vorm, een significante vermindering van het aantal vroeggeboorte. Een recent gerapporteerde studie waarin de therapie met 17-alfa-hydroxyprogesteroncaproaat werd vergeleken met placebo om vroeggeboorte te voorkomen bij een selecte groep vrouwen met een hoog risico (gedocumenteerde geschiedenis van een eerdere spontane vroeggeboorte <37 weken zwangerschap) werd voortijdig beëindigd toen de resultaten een significante bescherming tegen terugkerende vroeggeboorte voor vrouwen die 17-alpha Hydroxyprogesterone Caproate kregen. Andere onderzoeken, waarbij dezelfde vorm van progesteron werd gebruikt, toonden niet zo'n gunstig effect aan. Een onderzoek uit 1980 heeft geen enkel voordeel aangetoond van 17-alpha Hydroxyprogesterone Caproate bij vrouwen met een tweelingzwangerschap. In die studie werden 77 vrouwen met een tweelingzwangerschap tijdens het laatste trimester behandeld met wekelijkse injecties van ofwel 17-alpha Hydroxyprogesterone Caproate of een placebo. Het onderzoek werd beperkt door de kleine steekproefomvang. Bovendien werd de behandeling met progesteron laat in het derde trimester van de zwangerschap gestart, wat gedeeltelijk het onvermogen zou kunnen verklaren om een ​​gunstig effect van progesteron te detecteren bij deze groep patiënten die dat specifieke regime gebruikten. De meeste gerapporteerde onderzoeken naar andere progesteronverbindingen hebben geen substantieel effect aangetoond bij het verminderen van het risico op vroeggeboorte. Een recent klein, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met aanvullend vaginaal progesteron bij vrouwen met een hoog risico op vroeggeboorte onthulde echter dat het aantal vroeggeboorten bij een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken significant lager was bij vrouwen die progesteron kregen dan bij degenen die placebo kregen.8 De resultaten van deze studie en die van het National Institute of Child Health and Human Development7 ondersteunen de hypothese dat suppletie met progesteron vroeggeboorte vermindert bij een selecte groep vrouwen met een zeer hoog risico. Het American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice is zelfs van mening dat verder onderzoek nodig is om het gebruik van progesteron te evalueren bij patiënten met andere risicovolle verloskundige factoren, zoals meerlingzwangerschappen, korte baarmoederhalslengte of positieve testresultaten voor cervicovaginale foetale fibronectine.

De werkingsmechanismen van 17-alpha-hydroxyprogesteroncaproaat bij het verlengen van de zwangerschap zijn niet helemaal bekend. Ze omvatten ontspanning van de gladde spieren van het myometrium, blokkering van de werking van oxytocine en remming van de vorming van gap junctions. Er zijn ook aanwijzingen dat lokale veranderingen in het progesterongehalte of de verhouding van progesteron tot oestrogeen in de placenta, decidua of foetale vliezen belangrijk kunnen zijn bij het initiëren van de bevalling bij de mens. Wat betreft het veiligheidsprofiel, afgezien van lokale reacties op de injectieplaats zoals pijn, zwelling, jeuk en blauwe plekken, lijkt 17-alfa-hydroxyprogesteroncaproaat veilig te zijn tijdens de zwangerschap zonder teratogene effecten. De veiligheid van toediening van 17-alpha-hydroxyprogesteroncaproaat tijdens de zwangerschap is goed gedocumenteerd door dier- en klinische studies. Recensies van dit onderwerp door deskundige auteurs hebben unaniem geconcludeerd dat er geen bewijs bestaat dat toediening van 17-alfa-hydroxyprogesteroncaproaat tijdens de zwangerschap een aanzienlijk risico vormt voor moeder, foetus of pasgeborene.

SPECIFIEKE DOEL(EN):

Om de effectiviteit te testen van wekelijkse injecties van 250 mg 17-alfa-hydroxyprogesteroncaproaat in vergelijking met placebo bij de preventie van vroeggeboorte bij patiënten met een tweelingzwangerschap, wanneer gegeven vanaf 16-20 weken zwangerschap tot 36 weken.

We kozen voor de dosis van 250 mg 17-alpha Hydroxyprogesterone Caproate omdat dit de dosis is die werd gebruikt in de onderzoeken die een gunstig effect van dit medicijn aantoonden bij het voorkomen van vroeggeboorte.

De onderzoekshypothese is dat placebo even doeltreffend is als 17-alpha-hydroxyprogesteroncaproaat bij het voorkomen van vroeggeboorte bij tweelingzwangerschappen.

om deel te nemen aan het proces.

Randomisatieprocedure:

• We zullen patiënten stratificeren naar verminderd/niet-gereduceerd en IVF/geen-IVF. Patiënten zullen vervolgens worden gerandomiseerd naar de verschillende behandelingsgroepen met behulp van gepermuteerde blokrandomisatie.
• Randomisatie-enveloppen zullen worden opgesteld door middel van tabellen met willekeurige getallen. Randomisatie zal plaatsvinden tussen 16 weken en 20 weken zwangerschap, waarbij de volgende genummerde ondoorzichtige envelop zal worden geopend om elke instemmende patiënt toe te wijzen om identiek ogende actieve 17-alpha Hydroxyprogesterone Caproate (Proluton® Depot, Schering AG, Duitsland) of placebo (ricinusolie) te ontvangen ) injecties bereid door onze apotheek.
• De vrouwen, hun verloskundigen en onderzoekspersoneel zullen blind zijn voor de toewijzing van studiemedicatie.
• Er zal een verhouding van 2:1 worden gebruikt voor de toewijzing van vrouwen aan 17-alpha Hydroxyprogesterone Caproate of placebo, omdat de patiënten die aan placebo zijn toegewezen wekelijks pijnlijke injecties zouden krijgen zonder mogelijkheid van direct voordeel.

Routinestudies en procedures:

• Een echografisch onderzoek, een routineprocedure die wordt uitgevoerd bij elke zwangere patiënt, zal worden uitgevoerd tussen 14 weken en 20 weken zwangerschap om de zwangerschapsduur te bevestigen en eventuele belangrijke foetale afwijkingen te identificeren.
• De zwangerschapsduur wordt berekend op basis van de laatste menstruatie en/of echografie in het eerste trimester voor een spontaan verwekte tweeling en de dag van het ophalen van de eicel voor een tweeling die is verwekt met kunstmatige voortplantingstechnologie.

Interventies:

• Na toestemming zullen de patiënten worden aangeboden om te komen voor wekelijkse injecties van 17-alpha Hydroxyprogesterone Caproate (250 mg) of placebo gegeven door een onderzoeksverpleegkundige. Als ze niet kunnen komen voor wekelijkse injecties, krijgen ze de medicijnen op het moment van hun vervolgbezoeken aan hun verloskundigen die door een privéverpleegkundige worden gegeven, afhankelijk van wat voor hen het handigst is. Om het personeel van de kliniek niet te ontlasten, werd besloten om het OPD-gebouw te gebruiken van 11.30 uur tot 13.30 uur, een tijd waarop OPD-sessies voorbij zijn. Stroomschema's om de datum van de injectie te documenteren, zullen beschikbaar zijn bij de RA, waardoor het niet meer nodig is om patiëntenkaarten uit te trekken. De financiële vergoeding van de personeelsverpleegkundige zal voldoen aan de AUMBC-regelgeving.
• Voor die patiënten die ervoor kiezen om hun injecties thuis te ontvangen, zullen ze op de dag van de injectie worden gebeld om hen te herinneren aan de injectie om ervoor te zorgen dat ze de medicatie op tijd krijgen.
• De patiënt wordt gecategoriseerd als niet-conform als er ≥ 10 dagen tussen twee injecties zit.
• De injecties worden voortgezet tot 36 weken zwangerschap of bevalling, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
• Naast de wekelijkse bezoeken voor de studie-injecties, krijgen de vrouwen routinematige prenatale zorg van haar verloskundige. Bij tweelingzwangerschappen op onze afdeling wordt meestal gevraagd om in het eerste en tweede trimester elke 3-4 weken voor controlebezoeken te komen en vanaf 28 weken tot 36 weken elke 2 weken en daarna wekelijks.
• De mogelijke bijwerkingen van de medicatie, opgeschreven in het toestemmingsformulier, worden door de onderzoeksassistenten aan de patiënt uitgelegd.
• Als een patiënt vroeggeboorte krijgt, wordt ze door haar verloskundige behandeld volgens standaardprotocollen die opname en zelfs tocolyse noodzakelijk kunnen maken. In deze gevallen worden de injecties wekelijks voortgezet tot 36 weken zwangerschap of bevalling, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

Statistische analyse Statistische analyse wordt uitgevoerd met behulp van het statistische pakket SPSS, waarbij wordt gecorrigeerd voor het gestratificeerde ontwerp. De analyses worden gedaan op basis van intent-to-treat. Categorische gegevens zoals maternale kenmerken en de percentages neonatale morbiditeit zullen worden vergeleken met behulp van Chi-kwadraat wanneer de steekproefomvang de benadering ondersteunt. Anders worden categorische gegevens geanalyseerd met de tweezijdige Fisher exact-test als de verwachte celfrequenties klein waren. Continue variabelen zullen worden vergeleken met de Student t-toets als de aannames van normaliteit en homogeniteit van varianties redelijk leken of met de Wilcoxon-rank-sum-toets. Ongepaarde variabelen en verschillen in verdelingen zullen worden vergeleken met behulp van de Mann-Whitney-test. Neonatale uitkomsten worden geanalyseerd in de veronderstelling dat als een neonatale uitkomstvariabele optreedt bij ten minste één van de foetussen, de zwangerschap voor die variabele als aangetast wordt beschouwd. Een p-waarde <0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

Een logistiek regressiemodel zal alle verstorende variabelen bevatten om hun bijdrage aan de primaire uitkomst te controleren. De variabelen waarvoor we gaan controleren zijn onder meer: ​​behoefte aan tocolyse, BMI, roken, geassisteerde voortplantingstechnologie, eerdere vroeggeboorte, eerdere bevalling, spontane of verkleinde tweelingen, enz....

Verlenging van de zwangerschap zal worden beoordeeld aan de hand van overlevingstafelmethoden. De duur wordt beschouwd als de periode tussen het moment van randomisatie en het moment waarop een vrouw bevalt, verloren gaat voor follow-up of het bereiken van 40 weken zwangerschap, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

KLINISCHE RELEVANTIE EN BEPERKINGEN

• Het beheer van te vroeg geboren pasgeborenen is medisch en financieel een grote belasting voor het gezondheidssysteem. De resultaten van deze studie zullen daarom grote implicaties hebben als een dergelijke behandeling effectief blijkt te zijn in het verminderen van vroeggeboorte bij tweelingen.
• Beperkingen: Aangezien de studie beperkt is tot tweelingzwangerschappen, kunnen de resultaten niet worden gegeneraliseerd naar eenlingen zonder risicofactoren voor vroeggeboorte of zwangerschappen van hogere orde.