Zapobieganie porodom przedwczesnym w ciążach bliźniaczych przez 17 alfa-hydroksyprogesteronu Caproate

Poród przedwczesny pozostaje wiodącym problemem zdrowia publicznego w położnictwie. Niedawna analiza śmiertelności noworodków (zgon w wieku < 28 dni) w Stanach Zjednoczonych w latach 1989-2001 wykazała, że ​​poród przedwczesny (< 37 tygodni) był przyczyną 70% zgonów noworodków.9 Oprócz ryzyka zgonu noworodków, wcześniaki są bardziej narażone na długoterminową chorobowość neurologiczną i rozwojową, z szacowanym ryzykiem znacznych upośledzeń nawet u 15% dzieci, które przeżyły. Statystyki te skłoniły wielu badaczy do zidentyfikowania kobiet najbardziej zagrożonych (np. po uprzednim porodzie przedwczesnym, ciąży mnogiej, masie ciała matki <50 kg, rasie afroamerykańskiej, krwawieniach i współistniejących chorobach przenoszonych drogą płciową). Pomimo zidentyfikowania tych czynników ryzyka nie wykazano powtarzalnej i skutecznej metody zapobiegania porodom przedwczesnym. Wręcz przeciwnie, wskaźnik urodzeń przedwczesnych wzrósł o 27% od 1981 r.1 Istotnym czynnikiem przyczyniającym się do tego ogromnego wzrostu jest obserwowany w ostatnich latach wzrost częstości ciąż mnogich. Wynika to częściowo z postępów w technologiach wspomaganego rozrodu, w których ciąże bliźniacze stanowią około jednej czwartej ciąż poczętych w wyniku tych procedur.

Jedną z metod, która okazała się obiecująca w zapobieganiu porodowi przedwczesnemu w małych próbach, było leczenie środkami progestagennymi. Dwie oddzielne metaanalizy oceniające wpływ progesteronu na poród przedwczesny przyniosły sprzeczne wnioski. Goldstein nie znalazł dowodów na skuteczność związków progestagenowych w zapobieganiu porodom przedwczesnym. Z drugiej strony Daya wykazała korzystne działanie. Trzecia metaanaliza, ograniczona do badań 17-alfa hydroksyprogesteronu kapronianu, wykazała, w połączeniu, znaczne zmniejszenie częstości porodów przedwczesnych. Niedawno opublikowane badanie porównujące terapię kaproinianem 17-alfa hydroksyprogesteronu z placebo w celu zapobiegania porodom przedwczesnym w wybranej grupie kobiet wysokiego ryzyka (udokumentowana historia wcześniejszego samoistnego porodu przedwczesnego <37 tygodnia ciąży) zostało zakończone przedwcześnie, gdy wyniki wykazały znaczną ochrona przed nawracającymi porodami przedwczesnymi dla kobiet, które otrzymywały kapronian hydroksyprogesteronu 17-alfa. Inne badania, w których zastosowano tę samą formę progesteronu, nie wykazały tak korzystnego działania. Badanie przeprowadzone w 1980 roku nie wykazało żadnych korzyści ze stosowania kaproinianu 17-alfa hydroksyprogesteronu u kobiet w ciąży bliźniaczej. W tym badaniu 77 kobiet w ciąży bliźniaczej leczono w ostatnim trymestrze cotygodniowymi zastrzykami kaproinianu 17-alfa hydroksyprogesteronu lub placebo. Badanie było ograniczone małą liczebnością próby. Ponadto terapię progesteronem rozpoczęto pod koniec III trymestru ciąży, co częściowo wyjaśnia brak możliwości wykrycia korzystnego działania progesteronu w tej grupie pacjentek stosujących ten schemat leczenia. Większość zgłoszonych badań dotyczących innych związków progesteronu nie wykazała istotnego wpływu na zmniejszenie ryzyka porodu przedwczesnego. Jednak niedawne, randomizowane, kontrolowane placebo badanie suplementacji progesteronu dopochwowego u kobiet z grupy wysokiego ryzyka porodu przedwczesnego wykazało, że wskaźnik urodzeń przedwczesnych w wieku poniżej 34 tygodni ciąży był znacznie niższy wśród kobiet otrzymujących progesteron niż wśród kobiet otrzymujących placebo.8 Wyniki tego badania oraz wyniki Narodowego Instytutu Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka7 potwierdzają hipotezę, że suplementacja progesteronem zmniejsza liczbę przedwczesnych porodów w wybranej grupie kobiet bardzo wysokiego ryzyka. W rzeczywistości Komitet ds. Praktyki Położniczej American College of Obstetricians and Gynecologists uważa, że ​​potrzebne są dalsze badania w celu oceny stosowania progesteronu u pacjentek z innymi czynnikami położniczymi wysokiego ryzyka, takimi jak ciąża mnoga, krótka szyjka macicy lub pozytywne wyniki testów na obecność fibronektyna płodu szyjkowo-pochwowego.

Mechanizmy działania kapronianu 17-alfa hydroksyprogesteronu w przedłużaniu ciąży nie są do końca poznane. Obejmują one rozluźnienie mięśniówki gładkiej mięśniówki macicy, blokowanie działania oksytocyny oraz hamowanie powstawania połączeń szczelinowych. Istnieją również dowody na to, że miejscowe zmiany poziomu progesteronu lub stosunku progesteronu do estrogenu w łożysku, doczesnej lub błonach płodowych mogą mieć znaczenie w inicjacji porodu u ludzi. Jeśli chodzi o profil bezpieczeństwa, poza miejscowymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia, takimi jak bolesność, obrzęk, swędzenie i zasinienie, kapronian 17-alfa hydroksyprogesteronu wydaje się być bezpieczny w czasie ciąży bez działania teratogennego. Bezpieczeństwo podawania kapronianu 17-alfa hydroksyprogesteronu kobietom w ciąży zostało dobrze udokumentowane w badaniach na zwierzętach iw badaniach klinicznych. Recenzje tego tematu dokonane przez znających się na rzeczy autorów jednogłośnie stwierdzają, że nie ma dowodów na to, że podawanie 17-alfa hydroksyprogesteronu kapronianowego w czasie ciąży stanowi znaczące ryzyko dla matki, płodu lub noworodka.

SZCZEGÓŁOWY CEL(E):

Badanie skuteczności cotygodniowych wstrzyknięć 250 mg kaproinianu 17-alfa hydroksyprogesteronu w porównaniu z placebo w zapobieganiu porodom przedwczesnym u pacjentek z ciążą bliźniaczą, podawanych od 16-20 tygodnia ciąży do 36 tygodnia.

Wybraliśmy dawkę 250 mg kaproinianu 17-alfa hydroksyprogesteronu, ponieważ taką dawkę stosowano w badaniach wykazujących korzystne działanie tego leku w zapobieganiu porodom przedwczesnym.

Hipotezą badawczą jest to, że placebo jest równoważne pod względem skuteczności z kaproinianem 17-alfa hydroksyprogesteronu w zapobieganiu przedwczesnemu porodowi w ciążach bliźniaczych.

wziąć udział w rozprawie.

Procedura randomizacji:

• Będziemy stratyfikować pacjentów według zmniejszonej/niezredukowanej i IVF/bez IVF. Pacjenci zostaną następnie losowo przydzieleni do różnych grup terapeutycznych przy użyciu randomizacji permutowanych bloków.
• Koperty losowania zostaną przygotowane za pomocą tablic liczb losowych. Randomizacja nastąpi między 16 a 20 tygodniem ciąży, po czym zostanie otwarta kolejna ponumerowana nieprzezroczysta koperta w celu przypisania każdej wyrażającej zgodę pacjentce do otrzymywania identycznie wyglądającego aktywnego kaproinianu 17-alfa hydroksyprogesteronu (Proluton® Depot, Schering AG, Niemcy) lub placebo (olej rycynowy ) zastrzyki przygotowane przez naszą aptekę.
• Kobiety, ich położnicy i personel badawczy nie będą świadomi przydziału badanych leków.
• Stosunek 2: 1 zostanie zastosowany do przypisania kobiet do 17-alfa hydroksyprogesteronu kapronianu lub placebo, ponieważ pacjentki przydzielone do placebo otrzymywałyby bolesne zastrzyki co tydzień bez możliwości bezpośredniej korzyści.

Rutynowe badania i procedury:

• Badanie ultrasonograficzne, rutynowa procedura wykonywana u każdej pacjentki w ciąży, zostanie przeprowadzone między 14 a 20 tygodniem ciąży w celu potwierdzenia wieku ciążowego i wykrycia wszelkich poważnych nieprawidłowości płodu.
• Wiek ciążowy zostanie obliczony na podstawie ostatniej miesiączki i/lub ultrasonografii pierwszego trymestru dla bliźniąt poczętych samoistnie oraz dnia pobrania komórek jajowych dla bliźniąt poczętych techniką wspomaganego rozrodu.

Interwencje:

• Po wyrażeniu zgody pacjentom zostanie zaproponowana cotygodniowa iniekcja kaproinianu 17-alfa hydroksyprogesteronu (250 mg) lub placebo podana przez pielęgniarkę badającą. Jeśli nie mogą przyjść na cotygodniowe zastrzyki, leki zostaną podane podczas wizyt kontrolnych u położników, które zostaną podane przez prywatną pielęgniarkę, w zależności od tego, co jest dla nich wygodniejsze. Aby nie obciążać personelu kliniki, zdecydowano się korzystać z pomieszczeń POZ w godzinach 11:30-13:30, kiedy to kończą się sesje POZ. Arkusze przepływu do dokumentowania daty wstrzyknięcia będą dostępne z RA, eliminując potrzebę wyciągania kart pacjentów. Rekompensata finansowa personelu-pielęgniarki będzie zgodna z zasadami i przepisami AUMBC.
• Pacjenci, którzy zdecydują się przyjmować zastrzyki w domu, zostaną wezwani w dniu wstrzyknięcia, aby przypomnieć im o zastrzyku, aby upewnić się, że otrzymają lek w odpowiednim czasie.
• Pacjent zostanie sklasyfikowany jako nieprzestrzegający zaleceń, jeśli między dowolnymi dwoma wstrzyknięciami występuje ≥ 10-dniowa przerwa.
• Zastrzyki będą kontynuowane do 36 tygodnia ciąży lub porodu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
• Oprócz cotygodniowych wizyt w celu wykonania zastrzyków w ramach badania, kobiety będą objęte rutynową opieką prenatalną ze swoim położnikiem. Ciąże bliźniacze na naszym oddziale są zwykle proszone o zgłaszanie się na rutynowe wizyty kontrolne co 3-4 tygodnie w pierwszym i drugim trymestrze oraz co 2 tygodnie od 28 do 36 tygodnia, a następnie co tydzień.
• Możliwe działania niepożądane leku, zapisane w formularzu zgody, zostaną wyjaśnione pacjentowi przez asystentów badawczych.
• W przypadku porodu przedwczesnego pacjentka będzie kierowana przez swojego położnika zgodnie ze standardowymi protokołami, które mogą wymagać przyjęcia, a nawet tokolizy. W takich przypadkach zastrzyki będą kontynuowane co tydzień do 36 tygodnia ciąży lub porodu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Analiza statystyczna Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu pakietu statystycznego SPSS dostosowanego do projektu warstwowego. Analizy zostaną przeprowadzone na zasadzie zamiaru leczenia. Dane kategoryczne, takie jak charakterystyka matek i wskaźniki zachorowalności noworodków, zostaną porównane przy użyciu chi-kwadrat, jeśli rozmiary próbek potwierdzają przybliżenie. W przeciwnym razie dane kategoryczne będą analizowane za pomocą dwustronnego dokładnego testu Fishera, jeśli oczekiwane częstotliwości komórek były małe. Zmienne ciągłe zostaną porównane testem t Studenta, jeśli założenia o normalności i jednorodności wariancji okazały się zasadne lub testem sumy rang Wilcoxona. Zmienne niesparowane i różnice w rozkładach zostaną porównane za pomocą testu Manna-Whitneya. Wyniki noworodków zostaną przeanalizowane przy założeniu, że jeśli zmienna dotycząca wyniku noworodka wystąpi u co najmniej jednego z płodów, ciąża zostanie uznana za dotkniętą tą zmienną. Wartość p <0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie.

Model regresji logistycznej będzie zawierał wszystkie zakłócające zmienne w celu sprawdzenia ich udziału w głównym wyniku. Zmienne, które będziemy kontrolować, obejmują: potrzebę tokolizy, BMI, palenie tytoniu, technologię wspomaganego rozrodu, przedwczesny poród, poród przedwczesny, spontaniczne lub zredukowane bliźnięta itp.

Przedłużenie ciąży będzie oceniane metodami tabeli życia. Czas trwania będzie traktowany jako okres między czasem randomizacji a czasem porodu, utraty obserwacji lub osiągnięcia przez kobietę 40 tygodnia ciąży, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

ZNACZENIE KLINICZNE I OGRANICZENIA

• Opieka nad wcześniakami stanowi poważne obciążenie medyczne i finansowe dla systemu opieki zdrowotnej. Wyniki tego badania będą zatem miały poważne implikacje, jeśli takie leczenie okaże się skuteczne w ograniczaniu przedwczesnych porodów u bliźniąt.
• Ograniczenia: Ponieważ badanie ogranicza się do ciąż bliźniaczych, wyników nie można uogólniać na ciąże pojedyncze bez czynników ryzyka porodu przedwczesnego ani na ciąże wyższego rzędu.