Förebyggande av för tidig förlossning vid tvillinggraviditeter med 17 alfa-hydroxiprogesteronkaproat

För tidig födsel är fortfarande det ledande folkhälsoproblemet inom obstetrik. En nyligen genomförd analys av neonatal dödlighet (död vid ålder < 28 dagar) i USA mellan 1989 och 2001 visade att prematur förlossning (< 37 veckor) stod för 70 % av neonatala dödsfall.9 Förutom att löpa risk för neonatal död löper för tidigt födda barn en ökad risk för långvarig neurologisk och utvecklingssjuklighet, med en uppskattad risk för betydande handikapp hos upp till 15 % av de överlevande. Denna statistik har lett till att många utredare har identifierat de kvinnor som löper störst risk (t.ex. de med tidigare prematur förlossning, flera graviditeter, moderns vikt <50 kg, afroamerikansk ras, blödningar och samtidiga sexuellt överförbara sjukdomar). Trots identifiering av dessa riskfaktorer har ingen reproducerbar och effektiv metod för att förhindra för tidig förlossning visats. Tvärtom har prematurfödelsetalen stigit med 27 % sedan 1981.1 En betydande bidragande orsak till denna enorma ökning är ökningen av antalet flerfaldiga graviditeter som observerats under de senaste åren. Detta beror delvis på framstegen inom assisterad befruktning med tvillinggestationer som står för ungefär en fjärdedel av graviditeter som blir gravida efter dessa procedurer.

En modalitet som visade lovande för att förebygga för tidigt värkarbete i små försök var behandling med progestationella medel. Två separata metaanalyser som bedömer effekterna av progesteron på prematur förlossning kom fram till motsägelsefulla slutsatser. Goldstein fann inga bevis för effektiviteten av progestationella föreningar för att förhindra för tidig förlossning. Daya, å andra sidan, visade en gynnsam effekt. En tredje metaanalys, begränsad till försök med 17-alfa hydroxyprogesteronkaproat, visade, i sammansatt, en signifikant minskning av graden av för tidig förlossning. En nyligen rapporterad studie som jämförde behandling med 17-alfa hydroxyprogesteronkaproat med placebo för att förhindra för tidig födsel i en utvald högriskgrupp av kvinnor (dokumenterad historia av en tidigare spontan prematur födsel <37 veckors graviditet) avslutades i förtid när resultaten visade en signifikant skydd mot återkommande för tidig födsel för kvinnor som fått 17-alfa hydroxyprogesteronkaproat. Andra studier med samma form av progesteron visade inte en sådan gynnsam effekt. En studie 1980 har misslyckats med att visa någon fördel med 17-alfa Hydroxyprogesterone Caproate hos kvinnor med tvillinggestationer. I den studien behandlades 77 kvinnor med tvillinggestationer under den sista trimestern med veckovisa injektioner av antingen 17-alfa Hydroxyprogesteron Caproate eller placebo. Studien begränsades av det lilla urvalet. Dessutom påbörjades progesteronbehandlingen sent i tredje trimestern av graviditeten, vilket delvis kunde förklara oförmågan att upptäcka en gynnsam effekt av progesteron hos denna grupp patienter som använder just den behandlingen. De flesta rapporterade försök med andra progesteronföreningar har misslyckats med att visa en betydande effekt för att minska risken för för tidig förlossning. En nyligen genomförd liten randomiserad placebokontrollerad studie av kompletterande vaginalt progesteron hos kvinnor med hög risk för för tidig födsel visade dock att prematur födelsefrekvens vid mindre än 34 veckors graviditet var signifikant lägre bland kvinnor som fick progesteron än bland de som fick placebo.8 Resultaten av denna studie och från National Institute of Child Health and Human Development7 stöder hypotesen att progesterontillskott minskar för tidig födsel i en utvald grupp kvinnor med mycket hög risk. Faktum är att American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice anser att ytterligare studier behövs för att utvärdera användningen av progesteron hos patienter med andra högriskobstetriska faktorer, såsom flera graviditeter, kort cervikal längd eller positiva testresultat för cervicovaginalt fetalt fibronektin.

Verkningsmekanismerna för 17-alfa-hydroxyprogesteronkaproat vid förlängning av graviditeten är inte helt kända. De inkluderar avslappning av myometrial glatt muskulatur, blockering av effekten av oxytocin och hämning av bildandet av gap junctions. Det finns också bevis för att lokala förändringar i progesteronnivån eller förhållandet mellan progesteron och östrogen i placenta, decidua eller fosterhinnor kan vara viktiga i början av förlossningen hos människor. När det gäller dess säkerhetsprofil, bortsett från lokala reaktioner på injektionsstället som ömhet, svullnad, klåda och blåmärken, verkar 17-alfa-hydroxyprogesteronkaproat vara säkert under graviditet med frånvaro av teratogena effekter. Säkerheten vid administrering av 17-alfa-hydroxyprogesteronkaproat under graviditet är väl dokumenterad av djur- och kliniska studier. Recensioner av detta ämne av kunniga författare har på ett enhetligt sätt dragit slutsatsen att det inte finns några bevis för att administrering av 17-alfa hydroxyprogesteronkaproat under graviditet utgör en betydande risk för mor, foster eller nyfödd.

SPECIFIKA MÅL:

För att testa effektiviteten av veckovisa injektioner av 250 mg 17-alfa hydroxyprogesteronkaproat jämfört med placebo för att förebygga för tidig förlossning hos patienter med tvillinggestationer, när de ges från 16-20 veckors graviditet till 36 veckor.

Vi valde 250 mg-dosen av 17-alfa Hydroxyprogesterone Caproate eftersom detta är den dos som användes i studierna som visade en gynnsam effekt av denna medicin för att förhindra för tidig förlossning.

Studiens hypotes är att placebo är likvärdig i sin effekt med 17-alfa Hydroxyprogesterone Caproate för att förhindra för tidig förlossning i tvillinggraviditeter.

att delta i rättegången.

Randomiseringsprocedur:

• Vi kommer att stratifiera patienter med reducerad/icke-reducerad och IVF/no-IVF. Patienterna kommer sedan att randomiseras till de olika behandlingsgrupperna med hjälp av permuterad blockrandomisering.
• Randomiseringskuvert kommer att förberedas med hjälp av slumptalstabeller. Randomisering kommer att ske mellan 16 veckor och 20 veckor av graviditeten, varvid nästa numrerade ogenomskinliga kuvert kommer att öppnas för att tilldela varje samtyckande patient att ta emot identiskt verkande aktivt 17-alfa hydroxyprogesteronkaproat (Proluton® Depot, Schering AG, Tyskland) eller placebo (ricinolja ) injektioner framställda av vårt apotek.
• Kvinnorna, deras obstetriker och forskarpersonal kommer att bli blinda för tilldelningen av studieläkemedel.
• Ett förhållande på 2:1 kommer att användas för att tilldela kvinnor 17-alfa hydroxyprogesteronkaproat eller placebo, eftersom patienterna som tilldelats placebo skulle få smärtsamma injektioner varje vecka utan möjlighet till direkt nytta.

Rutinstudier och procedurer:

• En ultraljudsundersökning, ett rutinförfarande som görs på varje gravid patient, kommer att utföras mellan 14 veckor och 20 veckors graviditet för att bekräfta graviditetsåldern och för att identifiera eventuella större fosteravvikelser.
• Graviditetsåldern kommer att beräknas baserat på den senaste menstruationen och/eller ultraljud i första trimestern för spontant befruktade tvillingar och dagen för uttag av ägg för tvillingar avlade med assisterad reproduktionsteknologi.

Interventioner:

• Efter samtycke kommer patienterna att erbjudas att komma för veckovisa injektioner av 17-alfa Hydroxyprogesterone Caproate (250 mg) eller placebo som ges av en studiesjuksköterska. Om de inte kan komma för veckovisa injektioner, kommer de att hanteras av medicinerna vid tidpunkten för deras uppföljningsbesök hos sina förlossningsläkare som ges av en privat sjuksköterska, beroende på vilket som är lämpligast för dem. För att undvika belastningen på klinikpersonalen beslutades att använda OPD-lokalerna från 11:30 till 13:30, en tid då OPD-sessionerna är över. Flödesblad för att dokumentera datumet för injektionen kommer att finnas tillgängliga med RA, vilket eliminerar behovet av att dra ut patientdiagram. Den ekonomiska ersättningen till sjuksköterskan kommer att följa AUMBC:s regler och föreskrifter.
• För de patienter som väljer att få sina injektioner hemma, kommer de att bli uppringda på dagen för injektionen för att påminna dem om injektionen för att säkerställa att de får medicinen i rätt tid.
• Patienten kommer att kategoriseras som icke-kompatibel om det finns ≥ 10 dagars mellanrum mellan två injektioner.
• Injektionerna kommer att fortsätta till 36 veckors graviditet eller förlossning, beroende på vilket som inträffar först.
• Utöver de veckovisa besöken för studieinjektionerna kommer kvinnorna att få rutinmässig mödravård med sin förlossningsläkare. Tvillinggraviditet på vår avdelning uppmanas vanligtvis att komma för rutinkontrollbesök var 3-4 vecka under första och andra trimestern och varannan vecka från 28 veckor till 36 veckor och därefter varje vecka.
• Läkemedlets eventuella biverkningar, skrivna i samtyckesformuläret, kommer att förklaras för patienten av forskningsassistenterna.
• Om en patient går in för tidig förlossning kommer hon att hanteras av sin förlossningsläkare enligt standardprotokoll som kan kräva intagning och till och med tokolys. I dessa fall kommer injektionerna att fortsätta varje vecka fram till 36 veckors graviditet eller förlossning, beroende på vilket som inträffar först.

Statistisk analys Statistisk analys kommer att utföras med hjälp av SPSS statistiska paket som justerar för den stratifierade designen. Analyserna kommer att göras på intention-to-treat-basis. Kategoriska data som moderns egenskaper och frekvensen av neonatal sjuklighet kommer att jämföras med Chi-kvadrat när provstorlekarna stöder approximationen. I annat fall kommer kategoriska data att analyseras med tvåsidigt Fisher-exakt test om de förväntade cellfrekvenserna var små. Kontinuerliga variabler kommer att jämföras med Student t-test om antaganden om normalitet och homogenitet av varianser verkade vara rimliga eller Wilcoxons rangsummetest. Oparade variabler och skillnader i fördelningar kommer att jämföras med Mann-Whitney-testet. Neonatala utfall kommer att analyseras under antagandet att om en neonatal utfallsvariabel förekommer hos minst ett av fostrena, kommer graviditeten att anses påverkad för den variabeln. Ett p-värde <0,05 anses vara statistiskt signifikant.

En logistisk regressionsmodell kommer att inkludera alla störande variabler för att kontrollera deras bidrag till det primära resultatet. Variablerna som vi kommer att kontrollera för inkluderar: behov av tokolys, BMI, rökning, assisterad reproduktionsteknologi, tidigare prematur förlossning, tidigare förlossning, spontana eller reducerade tvillingar, etc ….

Förlängning av graviditeten kommer att bedömas med livstabellsmetoder. Varaktigheten kommer att betraktas som perioden mellan tidpunkten för randomiseringen och den tidpunkt då en kvinna föder, förloras vid uppföljning eller når 40 veckors graviditet, beroende på vilket som inträffar först.

KLINISK RELEVANS OCH BEGRÄNSNINGAR

• Att hantera för tidigt födda barn är en stor belastning för hälsosystemet medicinskt och ekonomiskt. Resultaten av denna studie kommer därför att få stora konsekvenser om sådan behandling visar sig effektiv för att minska för tidig förlossning hos tvillingar.
• Begränsningar: Eftersom studien är begränsad till tvillinggestationer kan resultaten inte generaliseras till singlar utan riskfaktorer för prematur förlossning eller till högre ordningens graviditeter.