Forebyggelse af for tidlig fødsel i tvillingegraviditeter med 17 alfa-hydroxyprogesteron caproate

For tidlig fødsel er fortsat det største folkesundhedsproblem inden for obstetrik. En nylig analyse af neonatal dødelighed (død i en alder < 28 dage) i USA mellem 1989 og 2001 afslørede, at for tidlig fødsel (< 37 uger) tegnede sig for 70 % af neonatale dødsfald.9 Ud over at være i risiko for neonatal død har præmature spædbørn øget risiko for langvarig neurologisk og udviklingsmæssig sygelighed, med en estimeret risiko for betydelige handicap hos op til 15 % af de overlevende. Disse statistikker har fået mange efterforskere til at identificere de kvinder med størst risiko (f.eks. dem med tidligere præmatur fødsel, flere graviditeter, moderens vægt <50 kg, afroamerikansk race, blødninger og samtidige seksuelt overførte sygdomme). På trods af identifikation af disse risikofaktorer er der ikke påvist nogen reproducerbar og effektiv metode til at forhindre for tidlig fødsel. Tværtimod er præmature fødselsrater steget med 27 % siden 1981.1 En væsentlig bidragyder til denne enorme stigning er stigningen i antallet af flerfoldsdrægtigheder observeret i de seneste år. Dette skyldes til dels fremskridtene inden for assisteret reproduktionsteknologi med tvillinger, der tegner sig for omkring en fjerdedel af de graviditeter, der bliver undfanget efter disse procedurer.

En modalitet, der viste lovende for forebyggelse af for tidlig fødsel i små forsøg, var behandling med progestationelle midler. To separate metaanalyser, der vurderede virkningerne af progesteron på for tidlig fødsel, kom frem til modstridende konklusioner. Goldstein fandt ingen tegn på effektivitet af progestationelle forbindelser til forebyggelse af præmatur fødsel. Daya viste derimod en gavnlig effekt. En tredje meta-analyse, begrænset til forsøg med 17-alfa Hydroxyprogesteron Caproate, viste, sammensat, en signifikant reduktion i hastigheden af ​​for tidlig fødsel. Et nyligt rapporteret forsøg, der sammenlignede 17-alfa Hydroxyprogesteron Caproate-behandling med placebo for at forhindre for tidlig fødsel i en udvalgt højrisikogruppe af kvinder (dokumenteret historie med en tidligere spontan præmatur fødsel <37 ugers svangerskab) blev afsluttet for tidligt, da resultaterne viste en signifikant beskyttelse mod tilbagevendende præmatur fødsel for kvinder, der fik 17-alfa Hydroxyprogesteron Caproate. Andre undersøgelser, der brugte den samme form for progesteron, viste ikke en sådan gavnlig effekt. En undersøgelse i 1980 har ikke vist nogen fordele ved 17-alfa Hydroxyprogesteron Caproate hos kvinder med tvillinger. I denne undersøgelse blev 77 kvinder med tvillingegraviditet behandlet i løbet af sidste trimester med ugentlige injektioner af enten 17-alfa hydroxyprogesteron caproate eller placebo. Undersøgelsen var begrænset af den lille stikprøvestørrelse. Derudover blev progesteronbehandlingen startet sent i tredje trimester af graviditeten, hvilket til dels kunne forklare manglende evne til at påvise en gavnlig effekt af progesteron hos denne gruppe patienter, der brugte det pågældende regime. De fleste rapporterede forsøg med andre progesteronforbindelser har ikke vist en væsentlig effekt med hensyn til at reducere risikoen for for tidlig fødsel. Et nyligt lille randomiseret placebokontrolleret forsøg med supplerende vaginalt progesteron hos kvinder med høj risiko for for tidlig fødsel afslørede imidlertid, at den præmature fødselsrate ved mindre end 34 ugers svangerskab var signifikant lavere blandt kvinder, der fik progesteron, end blandt dem, der fik placebo.8 Resultaterne af denne undersøgelse og fra National Institute of Child Health and Human Development7 understøtter hypotesen om, at progesterontilskud reducerer for tidlig fødsel hos en udvalgt meget højrisikogruppe af kvinder. Faktisk mener American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice, at yderligere undersøgelser er nødvendige for at evaluere brugen af ​​progesteron hos patienter med andre højrisiko-obstetriske faktorer, såsom flere graviditeter, kort cervikal længde eller positive testresultater for cervicovaginalt føtalt fibronektin.

Virkningsmekanismerne for 17-alfa-hydroxyprogesteroncaproat ved forlængelse af graviditeten er ikke helt kendte. De omfatter afslapning af myometriske glatte muskler, blokering af virkningen af ​​oxytocin og hæmning af dannelsen af ​​gap junctions. Der er også evidens for, at lokale ændringer i progesteronniveauet eller forholdet mellem progesteron og østrogen i placenta, decidua eller føtale membraner kan være vigtige i starten af ​​fødsel hos mennesker. Med hensyn til dets sikkerhedsprofil, bortset fra lokale reaktioner på injektionsstedet som ømhed, hævelse, kløe og blå mærker, ser 17-alfa Hydroxyprogesteron Caproate ud til at være sikkert under graviditet med fravær af teratogene virkninger. Sikkerheden ved administration af 17-alfa-hydroxyprogesteron-caproat under graviditet er veldokumenteret af dyre- og kliniske undersøgelser. Anmeldelser af dette emne af kyndige forfattere har ensartet konkluderet, at der ikke eksisterer beviser for, at administration af 17-alfa hydroxyprogesteron caproat under graviditet udgør en betydelig risiko for mor, foster eller nyfødt.

SPECIFIKKE MÅL:

For at teste effektiviteten af ​​ugentlige injektioner af 250 mg 17-alfa Hydroxyprogesteron Caproate sammenlignet med placebo til forebyggelse af præmatur fødsel hos patienter med tvillinger, når de gives fra 16-20 ugers graviditet til 36 uger.

Vi valgte 250 mg-dosis af 17-alfa Hydroxyprogesteron Caproate, fordi dette er den dosis, der blev brugt i de undersøgelser, der viste en gavnlig effekt af denne medicin til forebyggelse af for tidlig fødsel.

Undersøgelseshypotesen er, at placebo i sin effektivitet svarer til 17-alfa Hydroxyprogesteron Caproate til at forhindre for tidlig fødsel i tvillingegraviditeter.

at deltage i retssagen.

Randomiseringsprocedure:

• Vi vil stratificere patienter med reduceret/ikke-reduceret og IVF/ingen-IVF. Patienterne vil derefter blive randomiseret til de forskellige behandlingsgrupper ved hjælp af permuteret blokrandomisering.
• Randomiseringskonvolutter vil blive udarbejdet ved hjælp af tilfældige taltabeller. Randomisering vil finde sted mellem 16 uger og 20 uger af graviditeten, hvor den næste nummererede uigennemsigtige kuvert åbnes for at tildele hver samtykkende patient til at modtage identisk fremtrædende aktivt 17-alfa Hydroxyprogesteron Caproate (Proluton® Depot, Schering AG, Tyskland) eller placebo (ricinusolie) ) injektioner fremstillet af vores apotek.
• Kvinderne, deres fødselslæger og forskningspersonale vil blive blindet for tildelingen af ​​undersøgelsesmedicin.
• Et forhold på 2:1 vil blive brugt til tildeling af kvinder til 17-alfa Hydroxyprogesteron Caproate eller placebo, fordi de patienter, der er tildelt placebo, vil modtage smertefulde injektioner på en ugentlig basis uden mulighed for direkte fordel.

Rutineundersøgelser og procedurer:

• En ultralydsundersøgelse, en rutineprocedure, der udføres på hver gravid patient, vil blive udført mellem 14 uger og 20 uger af graviditeten for at bekræfte svangerskabsalderen og for at identificere eventuelle større føtale anomalier.
• Svangerskabsalderen vil blive beregnet ud fra den sidste menstruation og/eller første trimester ultralyd for spontant undfangede tvillinger og dagen for ægudtagning for tvillinger undfanget med assisteret reproduktionsteknologi.

Interventioner:

• Efter samtykke vil patienterne blive tilbudt at komme til ugentlige injektioner af 17-alfa Hydroxyprogesteron Caproate (250 mg) eller placebo givet af en undersøgelsessygeplejerske. Hvis de ikke kan komme til ugentlige injektioner, vil de blive håndteret med medicinen på tidspunktet for deres opfølgningsbesøg hos deres fødselslæger, som skal gives af en privat sygeplejerske, alt efter hvad der passer dem bedst. For at undgå belastningen af ​​klinikpersonalet blev det besluttet at bruge OPD-lokalerne fra kl. 11.30 til 13.30, et tidspunkt hvor OPD-sessioner er overstået. Flow sheets til at dokumentere datoen for injektionen vil være tilgængelige med RA, hvilket undgår behovet for at trække patientdiagrammer ud. Den økonomiske kompensation til sygeplejersken vil være i overensstemmelse med AUMBC's regler og forskrifter.
• For de patienter, der vælger at få deres injektioner derhjemme, vil de blive ringet op på injektionsdagen for at minde dem om injektionen for at sikre, at de får medicinen i tide.
• Patienten vil blive kategoriseret som ikke-kompatibel, hvis der er ≥ 10 dages mellemrum mellem to injektioner.
• Injektionerne fortsættes indtil 36 uger efter graviditet eller fødsel, alt efter hvad der indtræffer først.
• Ud over de ugentlige besøg til undersøgelsens injektioner vil kvinderne modtage rutineprænatal pleje hos sin fødselslæge. Tvillinggraviditeter på vores afdeling bliver normalt bedt om at komme til rutinekontrolbesøg hver 3-4 uge i første og andet trimester og hver 2. uge fra 28 uger til 36 uger og ugentligt derefter.
• De mulige bivirkninger ved medicinen, skrevet i samtykkeerklæringen, vil blive forklaret for patienten af ​​forskningsassistenterne.
• Hvis en patient går i præmatur fødsel, vil hun blive behandlet af sin fødselslæge i henhold til standardprotokoller, der kan nødvendiggøre indlæggelse og endda tokolyse. I disse tilfælde vil injektionerne fortsætte på en ugentlig basis indtil 36 ugers graviditet eller fødsel, alt efter hvad der indtræffer først.

Statistisk analyse Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af SPSS statistiske pakke, der justerer for det stratificerede design. Analyserne vil blive udført på intention-to-treat-basis. Kategoriske data som moderkarakteristika og frekvensen af ​​neonatal morbiditet vil blive sammenlignet ved hjælp af Chi-kvadrat, når prøvestørrelser understøtter tilnærmelsen. Ellers vil kategoriske data blive analyseret med to-halet Fisher eksakt test, hvis de forventede cellefrekvenser var små. Kontinuerlige variabler vil blive sammenlignet med Student t-test, hvis antagelser om normalitet og homogenitet af varianser syntes at være rimelige, eller Wilcoxon rank-sum test. Uparrede variabler og forskelle i fordelinger vil blive sammenlignet ved hjælp af Mann-Whitney testen. Neonatale udfald vil blive analyseret ud fra den antagelse, at hvis en neonatal udfaldsvariabel forekommer hos mindst et af fostrene, vil graviditeten blive betragtet som påvirket for denne variabel. En p-værdi <0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

En logistisk regressionsmodel vil inkludere alle de konfunderende variabler for at kontrollere deres bidrag til det primære resultat. Variablerne, som vi vil kontrollere for, inkluderer: behov for tokolyse, BMI, rygning, assisteret reproduktionsteknologi, forudgående præmatur fødsel, forudgående fødsel, spontane eller reducerede tvillinger osv. ….

Forlængelse af graviditeten vil blive vurderet ved hjælp af life-table metoder. Varigheden vil blive betragtet som perioden mellem tidspunktet for randomisering og det tidspunkt, hvor en kvinde føder, er tabt til opfølgning eller når 40 ugers graviditet, alt efter hvad der kommer først.

KLINISK RELEVANS OG BEGRÆNSNINGER

• Håndtering af præmature nyfødte er en stor belastning for sundhedssystemet både medicinsk og økonomisk. Resultaterne af denne undersøgelse vil derfor have store implikationer, hvis en sådan behandling viser sig effektiv til at reducere for tidlig fødsel hos tvillinger.
• Begrænsninger: Da undersøgelsen er begrænset til tvillingegraviditeter, kan resultaterne ikke generaliseres til singletons uden risikofaktorer for for tidlig fødsel eller til højere ordensdrægtighed.