Профилактика преждевременных родов при многоплодной беременности с помощью 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата

Преждевременные роды остаются ведущей проблемой здравоохранения в акушерстве. Недавний анализ неонатальной смертности (смертность в возрасте < 28 дней) в Соединенных Штатах в период с 1989 по 2001 год показал, что преждевременные роды (< 37 недель) являются причиной 70% неонатальных смертей.9 В дополнение к риску неонатальной смерти недоношенные дети подвергаются повышенному риску долгосрочных неврологических заболеваний и заболеваний, связанных с развитием, с предполагаемым риском значительных нарушений у до 15% выживших. Эти статистические данные позволили многим исследователям выявить женщин с наибольшим риском (например, женщин с преждевременными родами в анамнезе, многоплодной беременностью, весом матери <50 кг, афроамериканской расой, кровотечениями и сопутствующими заболеваниями, передающимися половым путем). Несмотря на идентификацию этих факторов риска, не было продемонстрировано воспроизводимого и эффективного метода предотвращения преждевременных родов. Напротив, частота преждевременных родов с 1981 г. выросла на 27%.1 Значительным фактором этого огромного роста является увеличение числа многоплодных беременностей, наблюдаемое в последние годы. Отчасти это связано с достижениями в области вспомогательных репродуктивных технологий, когда на долю близнецов приходится около четверти беременностей, зачатых после этих процедур.

Одним из методов, показавших многообещающую профилактику преждевременных родов в небольших исследованиях, было лечение прогестагенными препаратами. Два отдельных метаанализа, оценивающих влияние прогестерона на преждевременные роды, пришли к противоречивым выводам. Гольдштейн не нашел доказательств эффективности гестагенных соединений в предотвращении преждевременных родов. Дайя, напротив, показала положительный эффект. Третий метаанализ, ограниченный испытаниями 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата, показал, в совокупности, значительное снижение частоты преждевременных родов. Недавно опубликованное исследование, в котором сравнивали терапию 17-альфа-гидроксипрогестерона капроатом с плацебо для предотвращения преждевременных родов в избранной группе женщин высокого риска (документально подтвержденный анамнез предыдущих спонтанных преждевременных родов <37 недель беременности) было прекращено преждевременно, когда результаты показали значительное защита от повторных преждевременных родов у женщин, получавших 17-альфа-гидроксипрогестерона капроат. Другие исследования с использованием той же формы прогестерона не продемонстрировали такого положительного эффекта. Исследование, проведенное в 1980 году, не показало никакой пользы от 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата у женщин с беременностью двойней. В этом исследовании 77 женщин с беременностью близнецов получали в течение последнего триместра еженедельные инъекции либо 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата, либо плацебо. Исследование было ограничено небольшим размером выборки. Кроме того, терапия прогестероном была начата в конце третьего триместра беременности, что может частично объяснить невозможность выявления положительного эффекта прогестерона в этой группе пациенток при использовании данного режима. В большинстве опубликованных исследований других соединений прогестерона не удалось продемонстрировать существенного эффекта в снижении риска преждевременных родов. Тем не менее, недавнее небольшое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование дополнительного вагинального введения прогестерона у женщин с высоким риском преждевременных родов показало, что частота преждевременных родов на сроке менее 34 недель беременности была значительно ниже среди женщин, получавших прогестерон, чем среди женщин, получавших плацебо.8 Результаты этого исследования и исследования Национального института детского здоровья и развития человека7 подтверждают гипотезу о том, что добавки с прогестероном снижают риск преждевременных родов в избранной группе женщин с очень высоким риском. На самом деле Комитет по акушерской практике Американского колледжа акушеров и гинекологов считает, что необходимы дальнейшие исследования для оценки использования прогестерона у пациенток с другими акушерскими факторами высокого риска, такими как многоплодная беременность, короткая длина шейки матки или положительные результаты теста на шейно-влагалищный фетальный фибронектин.

Механизмы действия 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата на увеличение срока беременности не совсем известны. К ним относятся расслабление гладкой мускулатуры миометрия, блокирование действия окситоцина и ингибирование образования щелевых контактов. Имеются также данные о том, что локальные изменения уровня прогестерона или соотношения прогестерона и эстрогена в плаценте, децидуальной оболочке или плодных оболочках могут играть важную роль в инициации родов у человека. Что касается его профиля безопасности, помимо местных реакций в месте инъекции, таких как болезненность, отек, зуд и кровоподтеки, 17-альфа-гидроксипрогестерона капроат, по-видимому, безопасен во время беременности с отсутствием тератогенных эффектов. Безопасность применения 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата во время беременности подтверждена клиническими исследованиями и исследованиями на животных. Обзоры этой темы, проведенные хорошо осведомленными авторами, пришли к выводу, что не существует никаких доказательств того, что введение 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата во время беременности представляет значительный риск для матери, плода или новорожденного.

КОНКРЕТНАЯ ЦЕЛЬ(И):

Проверить эффективность еженедельных инъекций 250 мг 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата по сравнению с плацебо в профилактике преждевременных родов у пациенток с многоплодной беременностью при сроке беременности от 16-20 недель до 36 недель.

Мы выбрали дозу 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата 250 мг, потому что именно эта доза использовалась в исследованиях, показавших благотворное влияние этого препарата на предотвращение преждевременных родов.

Гипотеза исследования заключается в том, что плацебо по своей эффективности эквивалентно 17-альфа-гидроксипрогестерона капроату в предотвращении преждевременных родов при многоплодной беременности.

для участия в судебном процессе.

Процедура рандомизации:

• Мы разделим пациентов на группы с уменьшенным/не уменьшенным и ЭКО/без ЭКО. Затем пациенты будут рандомизированы в разные группы лечения с использованием рандомизации с перестановкой блоков.
• Конверты рандомизации будут подготовлены с помощью таблиц случайных чисел. Рандомизация будет происходить между 16 и 20 неделями беременности, при этом следующий пронумерованный непрозрачный конверт будет открыт, чтобы назначить каждой согласившейся пациентке получение идентично выглядящего активного 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата (Proluton® Depot, Schering AG, Германия) или плацебо (касторовое масло). ) инъекции, приготовленные в нашей аптеке.
• Женщины, их акушеры и исследовательский персонал не будут осведомлены о распределении исследуемого препарата.
• Соотношение 2:1 будет использоваться для назначения женщинам 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата или плацебо, потому что пациенты, назначенные на плацебо, будут еженедельно получать болезненные инъекции без какой-либо прямой пользы.

Рутинные исследования и процедуры:

• Ультразвуковое исследование, рутинная процедура, которая проводится каждой беременной пациентке, будет проводиться между 14 и 20 неделями беременности для подтверждения гестационного возраста и выявления любых серьезных аномалий плода.
• Гестационный возраст будет рассчитываться на основе последнего менструального цикла и/или УЗИ в первом триместре для спонтанно зачатых близнецов и дня извлечения яйцеклетки для близнецов, зачатых с помощью вспомогательных репродуктивных технологий.

Вмешательства:

• После согласия пациентам будет предложено прийти на еженедельные инъекции 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата (250 мг) или плацебо, которые вводит медсестра-исследователь. Если они не могут приходить для еженедельных инъекций, им будут выдавать лекарства во время их последующих посещений акушера частной медсестрой, в зависимости от того, что им удобнее. Чтобы не нагружать персонал клиники, было решено использовать помещения ОПД с 11:30 до 13:30, когда сеансы ОПД заканчиваются. Технологические карты для документирования даты инъекции будут доступны вместе с RA, что избавит от необходимости вытаскивать карты пациентов. Финансовая компенсация штатной медсестры будет соответствовать правилам и положениям AUMBC.
• Тем пациентам, которые решат получать инъекции дома, в день инъекции позвонят, чтобы напомнить им об инъекции, чтобы убедиться, что они получают лекарство вовремя.
• Пациент будет классифицирован как несоответствующий, если между любыми двумя инъекциями будет промежуток ≥ 10 дней.
• Инъекции будут продолжаться до 36 недель беременности или родов, в зависимости от того, что наступит раньше.
• Помимо еженедельных посещений для учебных инъекций, женщины будут получать обычный дородовой уход со своим акушером. Двойняшек в нашем отделении обычно просят приходить на профилактические осмотры каждые 3-4 недели в первом и втором триместре и каждые 2 недели с 28 до 36 недель, а затем еженедельно.
• Возможные побочные эффекты лекарства, указанные в форме согласия, будут объяснены пациенту научными сотрудниками.
• Если у пациентки начнутся преждевременные роды, акушер будет вести ее в соответствии со стандартными протоколами, которые могут потребовать госпитализации и даже токолиза. В этих случаях инъекции будут продолжаться еженедельно до 36 недель беременности или родов, в зависимости от того, что наступит раньше.

Статистический анализ Статистический анализ будет выполняться с использованием статистического пакета SPSS с поправкой на стратифицированный план. Анализы будут делаться на основе намерения лечить. Категориальные данные, такие как материнские характеристики и показатели неонатальной заболеваемости, будут сравниваться с использованием хи-квадрата, когда размер выборки поддерживает аппроксимацию. В противном случае категориальные данные будут проанализированы с помощью двустороннего точного критерия Фишера, если ожидаемые частоты ячеек были малы. Непрерывные переменные будут сравниваться с помощью t-критерия Стьюдента, если допущения о нормальности и однородности дисперсий кажутся обоснованными, или критерия суммы рангов Уилкоксона. Непарные переменные и различия в распределениях будут сравниваться с использованием критерия Манна-Уитни. Неонатальные исходы будут анализироваться исходя из предположения, что если переменная исхода неонатального периода возникает хотя бы у одного из плодов, беременность будет считаться затронутой для этой переменной. Значение p <0,05 будет считаться статистически значимым.

Модель логистической регрессии будет включать все смешанные переменные для проверки их вклада в основной результат. Переменные, которые мы собираемся контролировать, включают: потребность в токолизе, ИМТ, курение, вспомогательные репродуктивные технологии, предшествующие преждевременные роды, преждевременные роды в срок, спонтанные или уменьшенные двойни и т. д.….

Пролонгирование беременности будет оцениваться с помощью методов таблицы дожития. Продолжительность будет рассматриваться как период между моментом рандомизации и моментом, когда женщина родит, выпадет из-под наблюдения или достигнет 40 недель беременности, в зависимости от того, что наступит раньше.

КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И ОГРАНИЧЕНИЯ

• Ведение недоношенных новорожденных является серьезным бременем для системы здравоохранения с медицинской и финансовой точек зрения. Таким образом, результаты этого исследования будут иметь большое значение, если такое лечение окажется эффективным в снижении частоты преждевременных родов у близнецов.
• Ограничения: поскольку исследование ограничено беременностью двойней, результаты нельзя обобщить на одноплодную беременность без факторов риска преждевременных родов или на беременность более высокого порядка.