Prevenzione del parto pretermine nelle gravidanze gemellari con 17 alfa-idrossiprogesterone caproato

La nascita pretermine rimane il principale problema di salute pubblica in ostetricia. Una recente analisi della mortalità neonatale (morte all'età < 28 giorni) negli Stati Uniti tra il 1989 e il 2001 ha rivelato che il parto pretermine (< 37 settimane) rappresentava il 70% dei decessi neonatali.9 Oltre ad essere a rischio di morte neonatale, i neonati pretermine sono a maggior rischio di morbilità neurologica e dello sviluppo a lungo termine, con un rischio stimato di handicap significativi fino al 15% dei sopravvissuti. Queste statistiche hanno portato molti ricercatori a identificare le donne a maggior rischio (ad esempio, quelle con parto pretermine precedente, gestazioni multiple, peso materno <50 kg, razza afro-americana, sanguinamento e concomitanti malattie sessualmente trasmissibili). Nonostante l'identificazione di questi fattori di rischio, non è stato dimostrato alcun metodo riproducibile ed efficace per prevenire il parto pretermine. Al contrario, i tassi di natalità pretermine sono aumentati del 27% dal 1981.1 Un contributo significativo a questo enorme aumento è l'aumento del tasso di gestazioni multiple osservato negli ultimi anni. Ciò è in parte dovuto ai progressi nelle tecnologie di riproduzione assistita con gestazioni gemellari che rappresentano circa un quarto delle gravidanze concepite seguendo queste procedure.

Una modalità che ha mostrato risultati promettenti per la prevenzione del travaglio pretermine in piccoli studi è stata il trattamento con agenti progestinici. Due meta-analisi separate che valutano gli effetti del progesterone sul travaglio pretermine sono arrivate a conclusioni contraddittorie. Goldstein non ha trovato prove dell'efficacia dei composti progestinici nella prevenzione del parto pretermine. Daya, invece, ha mostrato un effetto benefico. Una terza meta-analisi, limitata agli studi sul 17-alfa idrossiprogesterone caproato, ha mostrato, in composito, una significativa riduzione del tasso di parto pretermine. Uno studio recentemente riportato che confrontava la terapia con 17-alfa idrossiprogesterone caproato con placebo per prevenire il parto pretermine in un gruppo selezionato di donne ad alto rischio (storia documentata di un precedente parto pretermine spontaneo <37 settimane di gestazione) è stato interrotto prematuramente quando i risultati hanno mostrato un significativo protezione contro il parto pretermine ricorrente per le donne che hanno ricevuto 17-alfa idrossiprogesterone caproato. Altri studi, utilizzando la stessa forma di progesterone, non hanno dimostrato un tale effetto benefico. Uno studio del 1980 non è riuscito a mostrare alcun beneficio del 17-alfa idrossiprogesterone caproato nelle donne con gravidanze gemellari. In quello studio, 77 donne con gravidanze gemellari sono state trattate durante l'ultimo trimestre con iniezioni settimanali di 17-alfa idrossiprogesterone caproato o di un placebo. Lo studio è stato limitato dalla piccola dimensione del campione. Inoltre, la terapia con progesterone è stata iniziata in ritardo nel terzo trimestre di gestazione, il che potrebbe in parte spiegare l'incapacità di rilevare un effetto benefico del progesterone in questo gruppo di pazienti che utilizzano quel particolare regime. La maggior parte degli studi riportati su altri composti del progesterone non sono riusciti a dimostrare un effetto sostanziale nel ridurre il rischio di parto pretermine. Tuttavia, un recente piccolo studio randomizzato controllato con placebo di progesterone vaginale supplementare in donne ad alto rischio di parto pretermine ha rivelato che il tasso di parto pretermine a meno di 34 settimane di gestazione era significativamente inferiore tra le donne che ricevevano progesterone rispetto a quelle che ricevevano placebo.8 I risultati di questo studio e quelli del National Institute of Child Health and Human Development7 supportano l'ipotesi che l'integrazione di progesterone riduca la nascita pretermine in un gruppo selezionato di donne ad altissimo rischio. Infatti, l'American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice ritiene che siano necessari ulteriori studi per valutare l'uso del progesterone in pazienti con altri fattori ostetrici ad alto rischio, come gestazioni multiple, lunghezza cervicale corta o risultati positivi ai test per fibronectina fetale cervicovaginale.

I meccanismi d'azione del 17-alfa idrossiprogesterone caproato nel prolungamento della gestazione non sono del tutto noti. Includono il rilassamento della muscolatura liscia del miometriale, il blocco dell'azione dell'ossitocina e l'inibizione della formazione delle giunzioni gap. Ci sono anche prove che i cambiamenti locali nel livello di progesterone o nel rapporto tra progesterone ed estrogeni nella placenta, nella decidua o nelle membrane fetali possono essere importanti nell'inizio del travaglio nell'uomo. Per quanto riguarda il suo profilo di sicurezza, a parte le reazioni locali nel sito di iniezione come dolore, gonfiore, prurito e lividi, il 17-alfa idrossiprogesterone caproato sembra essere sicuro durante la gravidanza in assenza di effetti teratogeni. La sicurezza della somministrazione di 17-alfa idrossiprogesterone caproato in gravidanza è ben documentata da studi clinici e su animali. Le revisioni di questo argomento da parte di autori esperti hanno concluso uniformemente che non esiste alcuna prova che la somministrazione di 17-alfa idrossiprogesterone caproato in gravidanza rappresenti un rischio significativo per la madre, il feto o il neonato.

SCOPO(I) SPECIFICO(I):

Per testare l'efficacia delle iniezioni settimanali di 250 mg di 17-alfa idrossiprogesterone caproato rispetto al placebo nella prevenzione del parto pretermine in pazienti con gestazioni gemellari, quando somministrato da 16-20 settimane di gestazione fino a 36 settimane.

Abbiamo scelto la dose di 250 mg di 17-alfa idrossiprogesterone caproato perché questa è la dose utilizzata negli studi che hanno mostrato un effetto benefico di questo farmaco nella prevenzione del parto pretermine.

L'ipotesi dello studio è che il placebo sia equivalente nella sua efficacia al 17-alfa idrossiprogesterone caproato nel prevenire il parto pretermine nelle gravidanze gemellari.

per partecipare al processo.

Procedura di randomizzazione:

• Stratificheremo i pazienti per riduzione/non riduzione e IVF/no-IVF. I pazienti verranno quindi randomizzati ai diversi gruppi di trattamento utilizzando la randomizzazione a blocchi permutati.
• Le buste di randomizzazione saranno preparate per mezzo di tabelle di numeri casuali. La randomizzazione avverrà tra la 16a e la 20a settimana di gestazione, in cui verrà aperta la successiva busta opaca numerata per assegnare a ciascun paziente consenziente di ricevere 17-alfa idrossiprogesterone attivo di aspetto identico (Proluton® Depot, Schering AG, Germania) o placebo (olio di ricino ) iniezioni preparate dalla nostra farmacia.
• Le donne, i loro ostetrici e il personale di ricerca saranno all'oscuro dell'assegnazione del farmaco in studio.
• Verrà utilizzato un rapporto 2: 1 per l'assegnazione delle donne al 17-alfa idrossiprogesterone caproato o al placebo, poiché i pazienti assegnati al placebo riceverebbero iniezioni dolorose su base settimanale senza possibilità di beneficio diretto.

Studi e procedure di routine:

• Un esame ecografico, una procedura di routine che viene eseguita su ogni paziente incinta, verrà eseguito tra le 14 e le 20 settimane di gestazione per confermare l'età gestazionale e identificare eventuali anomalie fetali maggiori.
• L'età gestazionale sarà calcolata sulla base dell'ultimo periodo mestruale e/o dell'ecografia del primo trimestre per i gemelli concepiti spontaneamente e il giorno del prelievo dell'uovo per i gemelli concepiti con tecnologia di riproduzione assistita.

Interventi:

• Dopo aver acconsentito, ai pazienti verrà offerto di venire per iniezioni settimanali di 17-alfa idrossiprogesterone caproato (250 mg) o placebo somministrato da un'infermiera dello studio. Se non possono venire per le iniezioni settimanali, verranno gestite le medicine al momento delle loro visite di controllo presso le loro ostetriche che saranno somministrate da un'infermiera privata, a seconda di quale sia più conveniente per loro. Per evitare l'onere per il personale della clinica, si è deciso di utilizzare i locali dell'OPD dalle 11:30 alle 13:30, orario in cui le sessioni dell'OPD sono terminate. I fogli di flusso per documentare la data dell'iniezione saranno disponibili presso la RA, ovviando alla necessità di estrarre le cartelle cliniche dei pazienti. La compensazione finanziaria del personale infermieristico sarà conforme alle norme e ai regolamenti dell'AUMBC.
• Per quei pazienti che scelgono di ricevere le loro iniezioni a casa, saranno chiamati il ​​giorno dell'iniezione per ricordare loro l'iniezione per assicurarsi che stiano ricevendo il farmaco a tempo debito.
• Il paziente sarà classificato come non conforme se c'è un intervallo di ≥ 10 giorni tra due iniezioni qualsiasi.
• Le iniezioni continueranno fino a 36 settimane di gestazione o parto, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
• Oltre alle visite settimanali per le iniezioni dello studio, le donne riceveranno cure prenatali di routine con il suo ostetrico. Le gravidanze gemellari presso il nostro reparto di solito vengono richieste per visite di controllo di routine ogni 3-4 settimane nel primo e secondo trimestre e ogni 2 settimane da 28 settimane a 36 settimane e settimanalmente successivamente.
• Gli eventuali effetti collaterali del farmaco, riportati nel modulo di consenso, saranno spiegati al paziente dagli assistenti alla ricerca.
• Se una paziente va in parto pretermine, sarà gestita dal suo ostetrico secondo protocolli standard che potrebbero richiedere il ricovero e persino la tocolisi. In questi casi, le iniezioni continueranno su base settimanale fino a 36 settimane di gestazione o parto, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Analisi statistica L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando il pacchetto statistico SPSS adattandosi al disegno stratificato. Le analisi saranno effettuate sulla base dell'intento di trattare. I dati categorici come le caratteristiche materne ei tassi di morbilità neonatale saranno confrontati utilizzando il Chi quadrato quando le dimensioni del campione supportano l'approssimazione. Altrimenti, i dati categorici saranno analizzati con il test esatto di Fisher a due code se le frequenze cellulari attese erano piccole. Le variabili continue saranno confrontate con il test t di Student se le ipotesi di normalità e omogeneità delle varianze sembrano ragionevoli o con il test della somma dei ranghi di Wilcoxon. Le variabili spaiate e le differenze nelle distribuzioni saranno confrontate utilizzando il test di Mann-Whitney. Gli esiti neonatali saranno analizzati assumendo che se una variabile di esito neonatale si verifica in almeno uno dei feti, la gravidanza sarà considerata influenzata da quella variabile. Un p-value <0,05 sarà considerato statisticamente significativo.

Un modello di regressione logistica includerà tutte le variabili confondenti per verificare il loro contributo all'esito primario. Le variabili che controlleremo includono: necessità di tocolisi, indice di massa corporea, fumo, tecnologia di riproduzione assistita, parto prematuro precedente, parto pretermine precedente, gemelli spontanei o ridotti, ecc….

Il prolungamento della gravidanza sarà valutato con metodi di sopravvivenza. La durata sarà considerata come il periodo compreso tra il momento della randomizzazione e il momento in cui una donna partorisce, si perde al follow-up o raggiunge le 40 settimane di gestazione, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

RILEVANZA CLINICA E LIMITI

• La gestione dei neonati pretermine è un onere importante per il sistema sanitario dal punto di vista medico e finanziario. I risultati di questo studio avranno quindi importanti implicazioni se tale trattamento si dimostrerà efficace nel ridurre il parto pretermine nei gemelli.
• Limitazioni: poiché lo studio è limitato alle gestazioni gemellari, i risultati non possono essere generalizzati a gestazioni singole senza fattori di rischio per parto pretermine oa gestazioni di ordine superiore.