17α-己酸羟孕酮预防双胎妊娠早产

早产仍然是产科领域的主要公共卫生问题。 最近对美国 1989 年至 2001 年间新生儿死亡率（年龄 < 28 天时死亡）的分析显示，早产（< 37 周）占新生儿死亡的 70%。 9 除了新生儿死亡的风险外，早产儿患长期神经系统和发育疾病的风险也会增加，估计高达 15% 的幸存者有严重残疾的风险。 这些统计数据使许多研究人员确定了风险最大的女性（例如，早产史、多胎妊娠、产妇体重 <50 公斤、非裔美国人、出血和并发性传播疾病的女性）。 尽管确定了这些风险因素，但尚未证明可重复且有效的预防早产的方法。 相反，早产率自 1981.1 以来上升了 27% 造成这一巨大增长的一个重要因素是过去几年观察到的多胎妊娠率的增加。 这在一定程度上是由于辅助生殖技术的进步，双胎妊娠约占通过这些程序怀孕的四分之一。

在小型试验中显示有希望预防早产的一种方法是使用促孕剂进行治疗。 两项评估黄体酮对早产影响的独立荟萃分析得出了相互矛盾的结论。 Goldstein 没有发现促孕化合物在预防早产方面有效的证据。 另一方面，Daya 显示出有益的效果。 第三项荟萃分析仅限于 17-α 己酸羟孕酮的试验，结果表明，综合来看，早产率显着降低。 最近报道的一项试验比较了 17-α 己酸羟孕酮疗法与安慰剂在选定的高危妇女群体（有记录的既往妊娠 <37 周自发性早产史）中预防早产的效果，结果显示显着为接受 17-α 己酸羟孕酮的妇女提供预防复发性早产的保护。 其他使用相同形式黄体酮的研究并未证明这种有益效果。 1980 年的一项研究未能显示 17-alpha 己酸羟孕酮对双胞胎妊娠的妇女有任何好处。 在那项研究中，77 名双胞胎妊娠妇女在最后三个月接受每周注射 17-α 己酸羟孕酮或安慰剂的治疗。 该研究受到样本量小的限制。 此外，黄体酮治疗是在妊娠晚期开始的，这可以部分解释在使用该特定方案的这组患者中无法检测到黄体酮的有益作用。 大多数关于其他黄体酮化合物的试验报告未能证明其在降低早产风险方面具有实质性作用。 然而，最近一项针对早产高危女性阴道补充黄体酮的小型随机安慰剂对照试验表明，接受黄体酮治疗的女性在妊娠 34 周内的早产率明显低于接受安慰剂治疗的女性。 8 这项研究和美国国家儿童健康与人类发展研究所的研究结果7 支持这样的假设，即补充黄体酮可减少选定的极高危妇女群体的早产。 事实上，美国妇产科医师学会产科实践委员会认为，需要进一步的研究来评估黄体酮在具有其他高危产科因素（例如多胎妊娠、宫颈长度过短或宫颈癌检测结果呈阳性）的患者中的使用情况宫颈阴道胎儿纤连蛋白。

17-alpha Hydroxyprogesterone Caproate 在延长妊娠方面的作用机制尚不完全清楚。 它们包括松弛子宫肌层平滑肌、阻断催产素的作用以及抑制间隙连接的形成。 还有证据表明，胎盘、蜕膜或胎膜中黄体酮水平或黄体酮与雌激素比例的局部变化可能对人类开始分娩很重要。 至于其安全性，除了疼痛、肿胀、瘙痒和瘀伤等局部注射部位反应外，己酸 17-α 羟孕酮在怀孕期间似乎是安全的，没有致畸作用。 妊娠期服用 17-α 己酸羟孕酮的安全性已通过动物和临床研究得到充分证明。 知识渊博的作者对该主题的评论一致得出结论，没有证据表明怀孕期间服用 17-α 己酸羟孕酮会对母亲、胎儿或新生儿构成重大风险。

具体目标：

测试从妊娠 16-20 周至 36 周每周注射 250 毫克 17-α 己酸羟孕酮与安慰剂相比在预防双胎妊娠患者早产方面的有效性。

我们选择了 250 毫克剂量的 17-α 己酸羟孕酮，因为这是研究中使用的剂量，显示该药物在预防早产方面的有益作用。

研究假设是安慰剂在预防双胞胎妊娠早产方面的功效等同于 17-α 己酸羟孕酮。

参与试验。

随机化程序：

• 我们将通过减量/非减量和 IVF/非 IVF 对患者进行分层。 然后使用置换块随机化将患者随机分配到不同的治疗组。
• 随机化信封将通过随机数字表来准备。 随机化将发生在妊娠 16 周至 20 周之间，打开下一个编号的不透明信封，分配每位同意的患者接受外观相同的活性 17-α 己酸羟孕酮（Proluton® Depot，Schering AG，德国）或安慰剂（蓖麻油) 由我们的药房准备的注射剂。
• 妇女、她们的产科医生和研究人员将对研究药物分配不知情。
• 将使用 2:1 的比例将女性分配给 17-alpha 己酸羟孕酮或安慰剂，因为分配给安慰剂的患者将每周接受一次痛苦的注射，而且不可能直接受益。

常规研究和程序：

• 超声检查是对每位怀孕患者进行的常规检查，将在妊娠 14 周至 20 周之间进行，以确认胎龄并确定任何主要胎儿异常。
• 孕龄将根据自然受孕双胞胎的末次月经和/或早孕期超声检查以及辅助生殖技术受孕的双胞胎的取卵日期计算。

干预措施：

• 同意后，研究护士会建议患者每周注射 17-α 己酸羟孕酮（250 毫克）或安慰剂。 如果她们不能每周来一次注射，她们将在她们的产科医生跟进时处理药物，由私人护士给予，以她们更方便的为准。 为了避免诊所工作人员的负担，决定在上午 11 点 30 分至下午 1 点 30 分使用 OPD 场所，这是 OPD 会议结束的时间。 记录注射日期的流程图将随 RA 一起提供，从而无需提取患者病历。 工作人员护士的经济补偿将符合 AUMBC 规则和规定。
• 对于选择在家打针的患者，打针当天会打电话提醒打针，确保按时打针。
• 如果任何两次注射之间有 ≥ 10 天的间隔，则患者将被归类为不依从。
• 注射将持续到妊娠或分娩 36 周，以先发生者为准。
• 除了每周进行研究注射外，这些妇女还将接受产科医生的常规产前护理。 我们部门的双胞胎妊娠通常在孕早期和孕中期每 3-4 周进行一次例行检查，从 28 周到 36 周每 2 周一次，之后每周一次。
• 药物可能产生的副作用，写在同意书上，由研究助理向患者解释。
• 如果患者早产，她的产科医生将根据可能需要入院甚至安胎的标准方案对其进行管理。 在这些情况下，注射将每周持续一次，直至妊娠或分娩 36 周，以先发生者为准。

统计分析将使用针对分层设计调整的SPSS统计包进行统计分析。 分析将在意向治疗的基础上进行。 当样本量支持近似值时，将使用卡方比较母体特征和新生儿发病率等分类数据。 否则，如果预期的单元格频率很小，将使用双尾 Fisher 精确检验来分析分类数据。 如果方差的正态性和同质性假设似乎是合理的，则将通过学生 t 检验或 Wilcoxon 秩和检验来比较连续变量。 未配对的变量和分布差异将使用 Mann-Whitney 检验进行比较。 新生儿结局分析的假设是，如果新生儿结局变量至少出现在一个胎儿身上，则妊娠将被视为受到该变量的影响。 p 值 <0.05 将被视为具有统计学意义。

逻辑回归模型将包括所有混杂变量，以检查它们对主要结果的贡献。 我们要控制的变量包括：需要安胎药、BMI、吸烟、辅助生殖技术、早产史、早产、自发或少生双胞胎等……。

妊娠期的延长将通过生命表方法进行评估。 持续时间将被视为随机化时间与女性分娩时间、失访时间或妊娠 40 周之间的时间段，以先到者为准。

临床相关性和局限性

• 管理早产新生儿是卫生系统的主要医疗和经济负担。 因此，如果这种治疗在减少双胞胎早产方面有效，那么这项研究的结果将具有重大意义。
• 局限性：由于该研究仅限于双胎妊娠，因此结果不能推广到没有早产风险因素的单胎妊娠或高阶妊娠。