17 α-ヒドロキシプロゲステロン カプロ酸による双胎妊娠の早産の予防

早産は、産科における主要な公衆衛生問題のままです。 1989 年から 2001 年までの米国における新生児死亡率 (生後 28 日未満での死亡) の最近の分析では、早産 (< 37 週) が新生児死亡の 70% を占めることが明らかになりました.9 新生児死亡のリスクに加えて、早産児は長期の神経学的および発達障害のリスクが高く、生存者の最大 15% に重大なハンディキャップが生じるリスクが推定されます。 これらの統計により、多くの研究者が最大のリスクにさらされている女性を特定するようになりました (例: 早産、多胎妊娠、母親の体重が 50 kg 未満、アフリカ系アメリカ人、出血、性感染症の併発など)。 これらの危険因子が特定されているにもかかわらず、早産を予防する再現性のある効果的な方法は実証されていません。 それどころか、早産率は 1981 年以降 27% 上昇しています。 この驚異的な増加の重要な要因は、過去数年間に観察された多胎妊娠率の増加です。 これは部分的には、これらの手順に従って妊娠した妊娠の約 4 分の 1 を占める双子の妊娠を伴う生殖補助技術の進歩によるものです。

小規模な試験で早産の予防に有望であることが示された 1 つのモダリティは、プロゲステロン剤による治療でした。 早産に対するプロゲステロンの効果を評価する2つの別々のメタ分析は、矛盾する結論に達しました. ゴールドスタインは、早産の予防におけるプロゲステロン化合物の有効性の証拠を発見しませんでした. 一方、ダヤは有益な効果を示しました。 17-アルファ ヒドロキシプロゲステロン カプロエートの試験に限定された 3 番目のメタ分析では、複合的に、早産率の大幅な低下が示されました。 最近報告された 17-alpha Hydroxyprogesterone Caproate 療法とプラセボを比較して、選択されたハイリスクグループの女性 (妊娠 37 週未満の自然早産の履歴が記録されている) の早産を予防する試験は、結果が有意な17-アルファ ヒドロキシプロゲステロン カプロエートを投与された女性の早産の再発に対する保護。 同じ形態のプロゲステロンを使用した他の研究では、そのような有益な効果は示されませんでした. 1980 年の研究では、双胎妊娠の女性における 17-アルファ ヒドロキシプロゲステロン カプロエートの利点を示すことができませんでした。 その研究では、双子の妊娠をしている 77 人の女性が、最後の三半期に 17-アルファ ヒドロキシプロゲステロン カプロエートまたはプラセボの毎週の注射で治療されました。 この研究は、サンプルサイズが小さいために制限されていました。 さらに、プロゲステロン療法は妊娠第 3 期の後半に開始されたため、その特定のレジメンを使用しているこのグループの患者でプロゲステロンの有益な効果を検出できないことを部分的に説明することができました. 他のプロゲステロン化合物に関するほとんどの報告された試験は、早産のリスクを軽減する実質的な効果を実証できていません. しかし、早産のリスクが高い女性を対象としたプロゲステロンの膣内補充に関する最近の小規模なランダム化プラセボ対照試験では、妊娠 34 週未満の早産率が、プロゲステロンを投与された女性のほうがプラセボを投与された女性よりも有意に低いことが明らかになりました.8 この研究の結果と国立小児保健人間発達研究所7の結果は、プロゲステロンの補給が、選択された非常にリスクの高い女性グループの早産を減らすという仮説を支持しています. 実際、米国産科婦人科学会の産科診療委員会は、多胎妊娠、子宮頸管長の短さ、または子宮頸管長の陽性など、他の高リスク産科因子を有する患者におけるプロゲステロンの使用を評価するには、さらなる研究が必要であると考えています。頸膣胎児フィブロネクチン。

妊娠期間の延長における 17-アルファ ヒドロキシプロゲステロン カプロエートの作用機序は完全にはわかっていません。 それらには、子宮筋平滑筋の弛緩、オキシトシンの作用の遮断、およびギャップ結合の形成の阻害が含まれます。 また、胎盤、脱落膜、または胎児膜におけるプロゲステロンレベルまたはプロゲステロンとエストロゲンの比率の局所的な変化が、ヒトの陣痛の開始に重要である可能性があるという証拠もあります。 その安全性プロファイルに関しては、痛み、腫れ、かゆみ、あざなどの局所的な注射部位反応は別として、17-アルファ ヒドロキシプロゲステロン カプロエートは催奇形性の影響がなく、妊娠中も安全であるようです. 妊娠中の 17-アルファ ヒドロキシプロゲステロン カプロエート投与の安全性は、動物および臨床研究によって十分に文書化されています。 知識豊富な著者によるこのトピックのレビューは、妊娠中の 17-アルファ ヒドロキシプロゲステロン カプロエートの投与が母親、胎児、または新生児に重大なリスクをもたらすという証拠は存在しないと一様に結論付けています.

具体的な目的:

妊娠16-20週から36週まで投与された場合、双胎妊娠患者の早産の予防における17-アルファヒドロキシプロゲステロンカプロエート250mgの毎週の注射の有効性をプラセボと比較して試験すること。

17-アルファ ヒドロキシプロゲステロン カプロエートの 250 mg の用量を選択したのは、これが早産の予防におけるこの薬剤の有益な効果を示した研究で使用された用量であるためです.

この研究の仮説は、双胎妊娠における早産の予防において、プラセボは 17-アルファ ヒドロキシプロゲステロン カプロエートと同等の効果があるというものです。

トライアルに参加すること。

無作為化手順:

• 縮小/非縮小および体外受精/体外受精なしで患者を層別化します。 次に、順列ブロック無作為化を使用して、患者を異なる治療群に無作為化します。
• ランダム化エンベロープは、乱数テーブルを使用して作成されます。 無作為化は、妊娠16週から20週の間に行われ、次の番号が付けられた不透明な封筒が開かれ、同意した各患者が、同じように見えるアクティブな17アルファヒドロキシプロゲステロンカプロエート（Proluton®Depot、Schering AG、ドイツ）またはプラセボ（ヒマシ油）を受け取るように割り当てられます。 ）当薬局で調製した注射剤。
• 女性、その産科医、および研究担当者は、研究薬の割り当てを知らされません。
• 女性を 17-alpha Hydroxyprogesterone Caproate またはプラセボに割り当てるには、2:1 の比率を使用します。これは、プラセボに割り当てられた患者は、直接的な利益の可能性がなく、毎週痛みを伴う注射を受けるためです。

ルーチンの研究と手順:

• すべての妊娠患者に対して行われる通常の手順である超音波検査は、妊娠期間を確認し、主要な胎児の異常を特定するために、妊娠 14 週から 20 週の間に実施されます。
• 妊娠期間は、自然妊娠した双子の場合は最終月経および/または妊娠初期の超音波検査に基づいて計算され、生殖補助技術によって妊娠した場合は採卵日に基づいて計算されます。

介入:

• 同意後、患者は、研究看護師によって与えられる17-アルファヒドロキシプロゲステロンカプロエート（250 mg）またはプラセボの毎週の注射のために来るように提案されます。 毎週の注射に来られない場合は、産科医へのフォローアップ訪問時に、個人看護師が与える薬のいずれか都合の良い方で処理されます。 スタッフの負担を軽減するため、午前11時30分から午後1時30分まで外来診療が終了する時間帯を外来診療室として利用することとした。 注射の日付を文書化するためのフロー シートが RA で利用可能になり、患者のカルテを引き出す必要がなくなります。 スタッフ看護師の金銭的補償は、AUMBC の規則と規制に準拠します。
• 自宅で注射を受けることを選択した患者の場合、注射の日に電話がかかってきて、注射を思い出させて、予定どおりに薬を受け取っていることを確認します。
• 2回の注射の間に10日以上のギャップがある場合、患者は非遵守として分類されます。
• 注射は、妊娠36週または分娩のいずれか早い方まで継続されます。
• 研究注射のための毎週の訪問に加えて、女性は産科医による定期的な出生前ケアを受けます。 当科での双子の妊娠は、通常、妊娠初期と後期で3〜4週間ごとに、28週から36週までは2週間ごと、その後は毎週、定期的な健康診断のために来院するよう求められます.
• 同意書に記載されている薬の副作用の可能性は、研究助手によって患者に説明されます。
• 患者が早産になった場合は、産科医が標準的なプロトコルに従って管理し、入院や子宮収縮抑制を必要とする場合もあります。 このような場合、注射は妊娠36週または分娩のいずれか早い方まで毎週続けます。

統計分析 SPSS 統計パッケージを使用して、層化計画を調整して統計分析を実行します。 分析は、治療目的ベースで行われます。 母体の特徴や新生児罹患率などのカテゴリ データは、サンプル サイズが近似値をサポートする場合、カイ 2 乗を使用して比較されます。 それ以外の場合、予想される細胞頻度が小さかった場合、カテゴリ データは両側のフィッシャーの正確確率検定で分析されます。 連続変数は、分散の正規性と均一性の仮定が妥当であると思われる場合、スチューデントの t 検定、またはウィルコクソンの順位和検定によって比較されます。 対応のない変数と分布の違いは、Mann-Whitney 検定を使用して比較されます。 新生児転帰変数が胎児の少なくとも 1 つで発生する場合、妊娠はその変数の影響を受けると見なされるという仮定に基づいて、新生児転帰が分析されます。 p 値 <0.05 は、統計的に有意と見なされます。

ロジスティック回帰モデルには、主要な結果への寄与を確認するために、すべての交絡変数が含まれます。 私たちが制御しようとしている変数には、子宮収縮抑制、BMI、喫煙、生殖補助技術、以前の早産、早期出産、自然または減少した双子などの必要性が含まれます.

妊娠の延長は、生命表法によって評価されます。 期間は、無作為化の時点から、女性が出産するか、経過観察ができなくなるか、または妊娠 40 週に達するまでのいずれか早い方の期間と見なされます。

臨床的関連性と限界

• 早産児の管理は、医学的にも財政的にも、医療システムにとって大きな負担となっています。 したがって、そのような治療が双子の早産を減らすのに効果的であることが証明されれば、この研究の結果は大きな意味を持つでしょう.
• 制限: この研究は双子の妊娠に限定されているため、早産の危険因子のないシングルトンや高次の妊娠に結果を一般化することはできません。