Prävention von Frühgeburten bei Zwillingsschwangerschaften durch 17 Alpha-Hydroxyprogesteron Caproate

Frühgeburten bleiben das größte Problem der öffentlichen Gesundheit in der Geburtshilfe. Eine kürzlich durchgeführte Analyse der Neugeborenensterblichkeit (Tod im Alter von < 28 Tagen) in den Vereinigten Staaten zwischen 1989 und 2001 ergab, dass Frühgeburten (< 37 Wochen) für 70 % der Todesfälle bei Neugeborenen verantwortlich waren.9 Zusätzlich zu dem Risiko für Neugeborenentod besteht bei Frühgeborenen ein erhöhtes Risiko für langfristige neurologische und entwicklungsbedingte Morbidität, mit einem geschätzten Risiko erheblicher Behinderungen bei bis zu 15 % der Überlebenden. Diese Statistiken haben viele Forscher dazu veranlasst, die Frauen mit dem größten Risiko zu identifizieren (z. B. solche mit früherer Frühgeburt, Mehrlingsschwangerschaften, mütterlichem Gewicht <50 kg, afroamerikanischer Abstammung, Blutungen und gleichzeitigen sexuell übertragbaren Krankheiten). Trotz der Identifizierung dieser Risikofaktoren wurde keine reproduzierbare und wirksame Methode zur Verhinderung von Frühgeburten demonstriert. Im Gegenteil, die Frühgeburtenrate ist seit 1981 um 27 % gestiegen.1 Einen wesentlichen Beitrag zu diesem enormen Anstieg leistet die in den letzten Jahren beobachtete Zunahme der Mehrlingsschwangerschaftsrate. Dies ist zum Teil auf die Fortschritte bei den Technologien der assistierten Reproduktion zurückzuführen, wobei Zwillingsschwangerschaften etwa ein Viertel der nach diesen Verfahren empfangenen Schwangerschaften ausmachen.

Eine Modalität, die sich in kleinen Studien zur Vorbeugung vorzeitiger Wehen als vielversprechend erwies, war die Behandlung mit Gestagenmitteln. Zwei getrennte Metaanalysen, die die Auswirkungen von Progesteron auf vorzeitige Wehen bewerteten, kamen zu widersprüchlichen Schlussfolgerungen. Goldstein fand keinen Beweis für die Wirksamkeit von gestagenen Verbindungen bei der Verhinderung von Frühgeburten. Daya hingegen zeigte eine positive Wirkung. Eine dritte Metaanalyse, die auf Studien mit 17-Alpha-Hydroxyprogesteroncaproat beschränkt war, zeigte insgesamt eine signifikante Verringerung der Frühgeburtenrate. Eine kürzlich berichtete Studie zum Vergleich einer 17-Alpha-Hydroxyprogesteron-Caproat-Therapie mit Placebo zur Verhinderung einer Frühgeburt bei einer ausgewählten Hochrisikogruppe von Frauen (dokumentierte Vorgeschichte einer früheren spontanen Frühgeburt < 37 Schwangerschaftswochen) wurde vorzeitig beendet, als die Ergebnisse signifikant waren Schutz vor wiederkehrenden Frühgeburten für Frauen, die 17-Alpha-Hydroxyprogesteroncaproat erhielten. Andere Studien, bei denen dieselbe Form von Progesteron verwendet wurde, zeigten keine solche vorteilhafte Wirkung. Eine Studie aus dem Jahr 1980 konnte keinen Nutzen von 17-Alpha-Hydroxyprogesteron-Caproat bei Frauen mit Zwillingsschwangerschaften zeigen. In dieser Studie wurden 77 Frauen mit Zwillingsschwangerschaften während des letzten Trimesters mit wöchentlichen Injektionen von entweder 17-Alpha-Hydroxyprogesteron-Caproat oder einem Placebo behandelt. Die Studie war durch die kleine Stichprobengröße limitiert. Darüber hinaus wurde die Progesterontherapie spät im dritten Trimenon der Schwangerschaft begonnen, was teilweise erklären könnte, dass bei dieser Gruppe von Patientinnen, die dieses spezielle Regime anwenden, keine positive Wirkung von Progesteron festgestellt werden konnte. Die meisten berichteten Studien zu anderen Progesteronverbindungen konnten keine wesentliche Wirkung bei der Verringerung des Risikos einer Frühgeburt nachweisen. Eine kürzlich durchgeführte kleine randomisierte placebokontrollierte Studie mit zusätzlichem vaginalem Progesteron bei Frauen mit hohem Risiko für Frühgeburten ergab jedoch, dass die Frühgeburtenrate bei weniger als 34 Schwangerschaftswochen bei Frauen, die Progesteron erhielten, signifikant niedriger war als bei Frauen, die Placebo erhielten.8 Die Ergebnisse dieser Studie und die des National Institute of Child Health and Human Development7 stützen die Hypothese, dass eine Progesteron-Supplementierung die Frühgeburt in einer ausgewählten Gruppe von Frauen mit sehr hohem Risiko reduziert. Tatsächlich ist das American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice der Ansicht, dass weitere Studien erforderlich sind, um die Verwendung von Progesteron bei Patientinnen mit anderen geburtshilflichen Faktoren mit hohem Risiko wie Mehrlingsschwangerschaften, kurzer Gebärmutterhalslänge oder positiven Testergebnissen zu bewerten zervikovaginales fötales Fibronektin.

Die Wirkungsmechanismen von 17-alpha-Hydroxyprogesteroncaproat bei der Verlängerung der Schwangerschaft sind nicht vollständig bekannt. Sie umfassen die Entspannung der glatten Muskulatur des Myometriums, die Blockierung der Wirkung von Oxytocin und die Hemmung der Bildung von Gap Junctions. Es gibt auch Hinweise darauf, dass lokale Veränderungen des Progesteronspiegels oder des Verhältnisses von Progesteron zu Östrogen in der Plazenta, Dezidua oder fetalen Membranen für die Einleitung der Wehen beim Menschen wichtig sein können. Abgesehen von lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle wie Schmerzen, Schwellungen, Juckreiz und Blutergüssen scheint 17-Alpha-Hydroxyprogesteroncaproat in Bezug auf sein Sicherheitsprofil während der Schwangerschaft sicher zu sein, ohne dass teratogene Wirkungen auftreten. Die Sicherheit der Verabreichung von 17-Alpha-Hydroxyprogesteroncaproat in der Schwangerschaft ist durch Tierversuche und klinische Studien gut dokumentiert. Übersichten zu diesem Thema durch sachkundige Autoren kamen einheitlich zu dem Schluss, dass es keine Beweise dafür gibt, dass die Verabreichung von 17-Alpha-Hydroxyprogesteroncaproat in der Schwangerschaft ein signifikantes Risiko für Mutter, Fötus oder Neugeborenes darstellt.

SPEZIFISCHE(S) ZIEL(E):

Es sollte die Wirksamkeit von wöchentlichen Injektionen von 250 mg 17-Alpha-Hydroxyprogesteroncaproat im Vergleich zu Placebo bei der Verhinderung einer Frühgeburt bei Patientinnen mit Zwillingsschwangerschaften getestet werden, wenn sie von der 16. bis 20. Schwangerschaftswoche bis zur 36. Schwangerschaftswoche verabreicht werden.

Wir haben die 250-mg-Dosis von 17-Alpha-Hydroxyprogesteron-Caproat gewählt, da dies die Dosis ist, die in den Studien verwendet wurde, die eine vorteilhafte Wirkung dieses Medikaments bei der Verhinderung von Frühgeburten zeigten.

Die Studienhypothese lautet, dass Placebo bei der Verhinderung von Frühgeburten bei Zwillingsschwangerschaften in seiner Wirksamkeit 17-Alpha-Hydroxyprogesteroncaproat entspricht.

an der Verhandlung teilzunehmen.

Randomisierungsverfahren:

• Wir werden die Patienten nach reduziert/nicht reduziert und IVF/keine IVF stratifizieren. Die Patienten werden dann unter Verwendung einer permutierten Block-Randomisierung in die verschiedenen Behandlungsgruppen randomisiert.
• Randomisierungsumschläge werden anhand von Zufallszahlentabellen erstellt. Die Randomisierung erfolgt zwischen der 16. und 20. Schwangerschaftswoche, wobei der nächste nummerierte undurchsichtige Umschlag geöffnet wird, um jeder einwilligenden Patientin zuzuweisen, identisch aussehendes aktives 17-alpha-Hydroxyprogesteroncaproat (Proluton® Depot, Schering AG, Deutschland) oder Placebo (Rizinusöl) zu erhalten ) Injektionen, die von unserer Apotheke hergestellt werden.
• Die Frauen, ihre Geburtshelfer und das Forschungspersonal werden gegenüber der Studienmedikationszuteilung verblindet.
• Für die Zuweisung von Frauen zu 17-Alpha-Hydroxyprogesteroncaproat oder Placebo wird ein Verhältnis von 2:1 verwendet, da die Patienten, die Placebo zugewiesen wurden, wöchentlich schmerzhafte Injektionen ohne die Möglichkeit eines direkten Nutzens erhalten würden.

Routinestudien und Verfahren:

• Eine Ultraschalluntersuchung, ein Routineverfahren, das bei jeder schwangeren Patientin durchgeführt wird, wird zwischen der 14. und 20. Schwangerschaftswoche durchgeführt, um das Gestationsalter zu bestätigen und größere fetale Anomalien zu identifizieren.
• Das Gestationsalter wird bei spontan gezeugten Zwillingen auf der Grundlage der letzten Menstruationsperiode und/oder der Ultraschalluntersuchung im ersten Trimester und bei Zwillingen, die durch assistierte Reproduktionstechnologie gezeugt wurden, auf dem Tag der Eizellentnahme berechnet.

Eingriffe:

• Nach Zustimmung wird den Patienten angeboten, zu wöchentlichen Injektionen von 17-Alpha-Hydroxyprogesteroncaproat (250 mg) oder Placebo zu kommen, die von einer Studienkrankenschwester verabreicht werden. Wenn sie nicht zu den wöchentlichen Injektionen kommen können, werden ihnen die Medikamente zum Zeitpunkt ihrer Nachsorgebesuche bei ihren Geburtshelfern von einer privaten Krankenschwester verabreicht, je nachdem, was für sie bequemer ist. Um das Klinikpersonal nicht zu belasten, wurde entschieden, die OPD-Räumlichkeiten von 11:30 bis 13:30 Uhr zu nutzen, einer Zeit, in der die OPD-Sitzungen beendet sind. Flussdiagramme zur Dokumentation des Datums der Injektion werden mit der RA erhältlich sein, wodurch die Notwendigkeit entfällt, Patientenakten herauszuziehen. Die finanzielle Vergütung der angestellten Krankenschwester entspricht den AUMBC-Regeln und -Vorschriften.
• Diejenigen Patienten, die sich dafür entscheiden, ihre Injektionen zu Hause zu erhalten, werden am Tag der Injektion angerufen, um sie an die Injektion zu erinnern, um sicherzustellen, dass sie das Medikament rechtzeitig erhalten.
• Der Patient wird als nicht konform eingestuft, wenn zwischen zwei Injektionen ≥ 10 Tage liegen.
• Die Injektionen werden bis zur 36. Schwangerschaftswoche oder Geburt fortgesetzt, je nachdem, was zuerst eintritt.
• Zusätzlich zu den wöchentlichen Besuchen für die Studieninjektionen erhalten die Frauen eine routinemäßige vorgeburtliche Betreuung durch ihren Geburtshelfer. Zwillingsschwangerschaften in unserer Abteilung werden in der Regel gebeten, im ersten und zweiten Trimester alle 3-4 Wochen und von der 28. bis zur 36. Woche alle 2 Wochen und danach wöchentlich zu routinemäßigen Kontrollbesuchen zu kommen.
• Die in der Einwilligungserklärung festgehaltenen möglichen Nebenwirkungen des Medikaments werden dem Patienten von den wissenschaftlichen Hilfskräften aufgeklärt.
• Kommt es bei einer Patientin zu einer Frühgeburt, wird sie von ihrem Geburtshelfer gemäß Standardprotokollen behandelt, was eine Aufnahme und sogar eine Tokolyse erforderlich machen kann. In diesen Fällen werden die Injektionen wöchentlich bis zur 36. Schwangerschaftswoche oder Geburt fortgesetzt, je nachdem, was zuerst eintritt.

Statistische Analyse Die statistische Analyse wird unter Verwendung des SPSS-Statistikpakets durchgeführt, das für das geschichtete Design angepasst wird. Die Analysen werden auf der Intent-to-treat-Basis durchgeführt. Kategoriale Daten wie mütterliche Merkmale und die Raten der neonatalen Morbidität werden unter Verwendung des Chi-Quadrats verglichen, wenn die Stichprobengrößen die Annäherung unterstützen. Andernfalls werden kategoriale Daten mit dem zweiseitigen exakten Fisher-Test analysiert, wenn die erwarteten Zellhäufigkeiten gering waren. Kontinuierliche Variablen werden mit dem Student-t-Test verglichen, wenn die Annahmen der Normalität und Homogenität der Varianzen angemessen erscheinen, oder mit dem Wilcoxon-Rangsummentest. Ungepaarte Variablen und Unterschiede in Verteilungen werden mit dem Mann-Whitney-Test verglichen. Neonatale Outcomes werden unter der Annahme analysiert, dass, wenn eine neonatale Outcome-Variable bei mindestens einem der Föten auftritt, die Schwangerschaft für diese Variable als beeinträchtigt angesehen wird. Ein p-Wert < 0,05 gilt als statistisch signifikant.

Ein logistisches Regressionsmodell umfasst alle Störvariablen, um deren Beitrag zum primären Ergebnis zu überprüfen. Zu den Variablen, die wir kontrollieren werden, gehören: Notwendigkeit einer Tokolyse, BMI, Rauchen, assistierte Reproduktionstechnologie, frühere Frühgeburt, vorzeitige Geburt, spontane oder reduzierte Zwillinge usw. ….

Die Verlängerung der Schwangerschaft wird anhand von Sterbetafelmethoden beurteilt. Als Dauer gilt der Zeitraum zwischen dem Zeitpunkt der Randomisierung und dem Zeitpunkt, an dem eine Frau entbindet, für die Nachbeobachtung verloren geht oder die 40. Schwangerschaftswoche erreicht, je nachdem, was zuerst eintritt.

KLINISCHE RELEVANZ UND EINSCHRÄNKUNGEN

• Die Versorgung von Frühgeborenen ist eine große Belastung für das Gesundheitssystem, medizinisch und finanziell. Die Ergebnisse dieser Studie werden daher große Auswirkungen haben, wenn sich eine solche Behandlung bei der Verringerung der Frühgeburtlichkeit bei Zwillingen als wirksam erweist.
• Einschränkungen: Da die Studie auf Zwillingsschwangerschaften beschränkt ist, können die Ergebnisse nicht auf Einlinge ohne Risikofaktoren für vorzeitige Wehen oder höhergradige Schwangerschaften verallgemeinert werden.