Prevence předčasného porodu u těhotenství dvojčat pomocí 17 alfa-hydroxyprogesteronkaproátu

Předčasný porod zůstává hlavním problémem veřejného zdraví v porodnictví. Nedávná analýza novorozenecké úmrtnosti (úmrtí ve věku < 28 dnů) ve Spojených státech v letech 1989 až 2001 odhalila, že předčasný porod (< 37 týdnů) představoval 70 % neonatálních úmrtí.9 Kromě rizika neonatální smrti jsou předčasně narozené děti vystaveny zvýšenému riziku dlouhodobé neurologické a vývojové morbidity s odhadovaným rizikem významných handicapů až u 15 % přeživších. Tyto statistiky vedly mnoho vyšetřovatelů k identifikaci těch žen, které jsou nejvíce ohroženy (např. ženy s předčasným porodem, vícečetnými těhotenstvími, mateřskou hmotností < 50 kg, afroamerickou rasou, krvácením a souběžnými sexuálně přenosnými chorobami). Navzdory identifikaci těchto rizikových faktorů nebyla prokázána žádná reprodukovatelná a účinná metoda prevence předčasného porodu. Naopak, míra předčasných porodů vzrostla od roku 1981 o 27 %. Významným přispěvatelem k tomuto obrovskému nárůstu je nárůst počtu vícečetných těhotenství pozorovaný v posledních letech. To je částečně způsobeno pokroky v technologiích asistované reprodukce, kdy dvojčata představují přibližně čtvrtinu těhotenství počatých po těchto postupech.

Jednou modalitou, která se ukázala jako slibná pro prevenci předčasného porodu v malých studiích, byla léčba progestačními činidly. Dvě samostatné metaanalýzy hodnotící účinky progesteronu na předčasný porod dospěly k protichůdným závěrům. Goldstein nenašel žádný důkaz účinnosti progestačních sloučenin v prevenci předčasného porodu. Daya naopak prokázala příznivý účinek. Třetí metaanalýza, omezená na studie 17-alfa hydroxyprogesteronkaproátu, prokázala v souhrnu významné snížení rychlosti předčasného porodu. Nedávno hlášená studie porovnávající léčbu 17-alfa hydroxyprogesteronkaproátem s placebem k prevenci předčasného porodu u vybrané, vysoce rizikové skupiny žen (zdokumentovaná anamnéza předchozího spontánního předčasného porodu <37 týdnů gestace) byla předčasně ukončena, když výsledky ukázaly signifikantní ochrana před opakovaným předčasným porodem pro ženy, které dostávaly 17-alfa hydroxyprogesteronkaproát. Jiné studie, používající stejnou formu progesteronu, neprokázaly tak příznivý účinek. Studie z roku 1980 neprokázala žádný přínos 17-alfa hydroxyprogesteronkaproátu u žen s dvojčetným těhotenstvím. V této studii bylo 77 žen s dvojčetným těhotenstvím léčeno během posledního trimestru týdenními injekcemi buď 17-alfa hydroxyprogesteronkaproátu nebo placeba. Studie byla omezena malou velikostí vzorku. Kromě toho byla progesteronová terapie zahájena pozdě ve třetím trimestru gestace, což by mohlo částečně vysvětlit neschopnost detekovat příznivý účinek progesteronu u této skupiny pacientek používajících tento konkrétní režim. Většina publikovaných studií s jinými progesteronovými sloučeninami neprokázala podstatný účinek na snížení rizika předčasného porodu. Nedávná malá randomizovaná placebem kontrolovaná studie doplňkového vaginálního progesteronu u žen s vysokým rizikem předčasného porodu však odhalila, že předčasná porodnost v době kratší než 34 týdnů gestace byla významně nižší u žen užívajících progesteron než u žen užívajících placebo.8 Výsledky této studie a studie National Institute of Child Health and Human Development7 podporují hypotézu, že suplementace progesteronu snižuje předčasný porod u vybrané velmi vysoce rizikové skupiny žen. Ve skutečnosti Výbor pro porodnickou praxi Americké akademie porodníků a gynekologů věří, že jsou zapotřebí další studie k vyhodnocení použití progesteronu u pacientek s jinými vysoce rizikovými porodnickými faktory, jako je vícečetná těhotenství, krátká délka děložního čípku nebo pozitivní výsledky testů. cervikovaginální fetální fibronektin.

Mechanismy účinku 17-alfa hydroxyprogesteronkaproátu při prodloužení těhotenství nejsou zcela známy. Zahrnují relaxaci hladkého svalstva myometria, blokování účinku oxytocinu a inhibici tvorby mezerových spojů. Existují také důkazy, že místní změny v hladině progesteronu nebo poměru progesteronu k estrogenu v placentě, decidua nebo fetálních membránách mohou být důležité při zahájení porodu u lidí. Pokud jde o bezpečnostní profil, kromě lokálních reakcí v místě vpichu, jako je bolestivost, otok, svědění a modřiny, se 17-alfa hydroxyprogesteronkaproát zdá být bezpečný během těhotenství bez teratogenních účinků. Bezpečnost podávání 17-alfa hydroxyprogesteronkaproátu v těhotenství je dobře zdokumentována studiemi na zvířatech a klinickými studiemi. Recenze na toto téma od znalých autorů jednotně dospěly k závěru, že neexistuje žádný důkaz, že podávání 17-alfa hydroxyprogesteronkaproátu v těhotenství představuje významné riziko pro matku, plod nebo novorozence.

KONKRÉTNÍ CÍL:

Testovat účinnost týdenních injekcí 250 mg 17-alfa hydroxyprogesteron kaproátu ve srovnání s placebem při prevenci předčasného porodu u pacientek s dvojčetnou graviditou, pokud jsou podávány od 16. do 20. týdne těhotenství do 36. týdne.

Vybrali jsme dávku 250 mg 17-alfa hydroxyprogesteronkaproátu, protože to je dávka, která byla použita ve studiích, které prokázaly příznivý účinek tohoto léku v prevenci předčasného porodu.

Hypotézou studie je, že placebo je svou účinností ekvivalentní 17-alfa hydroxyprogesteronkaproátu v prevenci předčasného porodu u dvojčetných těhotenství.

zúčastnit se soudu.

Postup randomizace:

• Budeme stratifikovat pacienty podle redukovaného/neredukovaného a IVF/no-IVF. Pacienti budou poté randomizováni do různých léčebných skupin pomocí randomizace permutovaných bloků.
• Randomizační obálky budou připraveny pomocí tabulek náhodných čísel. K randomizaci dojde mezi 16. a 20. týdnem těhotenství, kdy se otevře další očíslovaná neprůhledná obálka, aby se každému souhlasnému pacientovi přidělilo, aby dostal identicky vypadající aktivní 17-alfa hydroxyprogesteronkaproát (Proluton® Depot, Schering AG, Německo) nebo placebo (ricinový olej ) injekce připravené naší lékárnou.
• Ženy, jejich porodníci a výzkumný personál budou zaslepeni před přidělováním studijních léků.
• Poměr 2:1 bude použit pro přiřazení žen 17-alfa hydroxyprogesteronkaproátu nebo placebu, protože pacientky přiřazené k placebu by dostávaly bolestivé injekce na týdenní bázi bez možnosti přímého přínosu.

Rutinní studie a postupy:

• Ultrasonografické vyšetření, rutinní postup, který se provádí u každé těhotné pacientky, se provede mezi 14. a 20. týdnem gestace, aby se potvrdil gestační věk a aby se identifikovaly případné větší anomálie plodu.
• Gestační věk se vypočítá na základě poslední menstruace a/nebo ultrasonografie prvního trimestru u spontánně počatých dvojčat a dne odběru vajíček u dvojčat počatých technologií asistované reprodukce.

Zásahy:

• Po souhlasu bude pacientům nabídnuto, aby přicházeli na týdenní injekce 17-alfa hydroxyprogesteronkaproátu (250 mg) nebo placeba podávané studijní sestrou. Pokud se nemohou dostavit na týdenní injekce, bude jim léky v době jejich následných návštěv u porodníků podávat soukromá sestra, podle toho, co je pro ně výhodnější. Aby nedocházelo k zátěži personálu kliniky, bylo rozhodnuto využívat prostory OPD od 11:30 do 13:30, tedy v době, kdy sezení OPD končí. Schémata pro dokumentaci data injekce budou k dispozici u RA, čímž se vyhnete nutnosti vytahování tabulek pacientů. Finanční náhrada personálu-sestra bude v souladu s pravidly a předpisy AUMBC.
• Ti pacienti, kteří se rozhodnou dostávat injekce doma, budou v den injekce zavoláni, aby jim injekci připomněli, aby bylo zajištěno, že dostanou léky včas.
• Pacient bude kategorizován jako nevyhovující, pokud je mezi jakýmikoli dvěma injekcemi ≥ 10denní mezera.
• Injekce budou pokračovat až do 36. týdne těhotenství nebo porodu, podle toho, co nastane dříve.
• Kromě týdenních návštěv pro studijní injekce bude ženám poskytnuta rutinní prenatální péče se svým porodníkem. Dvojčata na našem oddělení jsou obvykle žádána, aby docházela na rutinní kontrolní návštěvy každé 3-4 týdny v prvním a druhém trimestru a každé 2 týdny od 28. týdne do 36. týdne a poté každý týden.
• Možné vedlejší účinky léků, napsané ve formuláři souhlasu, vysvětlí pacientovi výzkumní asistenti.
• Pokud pacientka přejde do předčasného porodu, bude vedena svým porodníkem podle standardních protokolů, které mohou vyžadovat přijetí a dokonce tokolýzu. V těchto případech budou injekce pokračovat každý týden až do 36. týdne těhotenství nebo porodu, podle toho, co nastane dříve.

Statistická analýza Statistická analýza bude provedena pomocí statistického balíčku SPSS s úpravou pro stratifikovaný design. Analýzy budou provedeny na základě intent-to-treat. Kategorická data, jako jsou mateřské charakteristiky a míry novorozenecké morbidity, budou porovnány pomocí chí kvadrátu, pokud velikost vzorku podporuje aproximaci. V opačném případě budou kategorická data analyzována dvoustranným Fisherovým exaktním testem, pokud byly očekávané frekvence buněk malé. Spojité proměnné budou porovnány Studentovým t testem, pokud se předpoklady normality a homogenity rozptylů jevily jako rozumné, nebo Wilcoxonovým rank-sum testem. Nespárované proměnné a rozdíly v distribucích budou porovnány pomocí Mann-Whitneyho testu. Neonatální výsledky budou analyzovány za předpokladu, že pokud se proměnná neonatálního výsledku vyskytne alespoň u jednoho z plodů, bude těhotenství považováno za ovlivněné touto proměnnou. P-hodnota <0,05 bude považována za statisticky významnou.

Logistický regresní model bude zahrnovat všechny matoucí proměnné pro kontrolu jejich příspěvku k primárnímu výsledku. Mezi proměnné, které budeme kontrolovat, patří: potřeba tokolýzy, BMI, kouření, technologie asistované reprodukce, předčasný porod, předčasný porod, spontánní nebo zmenšená dvojčata atd….

Prodloužení těhotenství bude hodnoceno metodami úmrtnosti. Doba trvání bude považována za období mezi okamžikem randomizace a dobou, kdy žena porodí, ztratí sledování nebo dosáhne 40. týdne těhotenství, podle toho, co nastane dříve.

KLINICKÁ RELEVANTNOST A OMEZENÍ

• Správa předčasně narozených novorozenců představuje pro zdravotní systém velkou zátěž z lékařského i finančního hlediska. Výsledky této studie proto budou mít velké důsledky, pokud se taková léčba ukáže jako účinná při snižování předčasného porodu u dvojčat.
• Omezení: Vzhledem k tomu, že studie je omezena na těhotenství dvojčat, nelze výsledky zobecnit na jednočetné těhotenství bez rizikových faktorů pro předčasný porod nebo na těhotenství vyššího řádu.