Prévention de l'accouchement prématuré dans les grossesses gémellaires par le caproate de 17 alpha-hydroxyprogestérone

La prématurité reste le premier problème de santé publique en obstétrique. Une analyse récente de la mortalité néonatale (décès à l'âge < 28 jours) aux États-Unis entre 1989 et 2001 a révélé que les accouchements prématurés (< 37 semaines) représentaient 70 % des décès néonatals.9 En plus d'être à risque de décès néonatal, les prématurés présentent un risque accru de morbidité neurologique et développementale à long terme, avec un risque estimé de handicaps importants chez jusqu'à 15 % des survivants. Ces statistiques ont conduit de nombreux enquêteurs à identifier les femmes les plus à risque (par exemple, celles qui ont déjà accouché avant terme, gestations multiples, poids maternel <50 kg, race afro-américaine, saignements et maladies sexuellement transmissibles concomitantes). Malgré l'identification de ces facteurs de risque, aucune méthode reproductible et efficace de prévention de l'accouchement prématuré n'a été démontrée. Au contraire, le taux de naissances prématurées a augmenté de 27 % depuis 1981.1 Un contributeur important à cette formidable augmentation est l'augmentation du taux de gestations multiples observée au cours des dernières années. Cela est en partie dû aux progrès des technologies de procréation assistée, les grossesses gémellaires représentant environ un quart des grossesses conçues à la suite de ces procédures.

Une modalité qui s'est révélée prometteuse pour la prévention du travail prématuré dans de petits essais était le traitement avec des agents progestatifs. Deux méta-analyses distinctes évaluant les effets de la progestérone sur le travail prématuré sont arrivées à des conclusions contradictoires. Goldstein n'a trouvé aucune preuve de l'efficacité des composés progestatifs dans la prévention de l'accouchement prématuré. Daya, en revanche, a montré un effet bénéfique. Une troisième méta-analyse, limitée aux essais sur le caproate de 17-alpha hydroxyprogestérone, a montré, en composite, une réduction significative du taux d'accouchement prématuré. Un essai récemment rapporté comparant la thérapie au caproate d'hydroxyprogestérone 17-alpha à un placebo pour prévenir l'accouchement prématuré dans un groupe de femmes à haut risque sélectionné (antécédents documentés d'accouchement prématuré spontané <37 semaines de gestation) a été interrompu prématurément lorsque les résultats ont montré une protection contre les naissances prématurées récurrentes pour les femmes qui ont reçu du caproate de 17-alpha hydroxyprogestérone. D'autres études, utilisant la même forme de progestérone, n'ont pas démontré un tel effet bénéfique. Une étude réalisée en 1980 n'a montré aucun avantage du caproate d'hydroxyprogestérone 17-alpha chez les femmes ayant des grossesses gémellaires. Dans cette étude, 77 femmes ayant des grossesses gémellaires ont été traitées au cours du dernier trimestre avec des injections hebdomadaires de 17-alpha Hydroxyprogesterone Caproate ou d'un placebo. L'étude a été limitée par la petite taille de l'échantillon. De plus, la thérapie à la progestérone a été commencée tard dans le troisième trimestre de gestation, ce qui pourrait expliquer en partie l'incapacité à détecter un effet bénéfique de la progestérone dans ce groupe de patientes utilisant ce régime particulier. La plupart des essais rapportés sur d'autres composés de progestérone n'ont pas réussi à démontrer un effet substantiel sur la réduction du risque d'accouchement prématuré. Cependant, un récent petit essai randomisé contrôlé par placebo sur la progestérone vaginale supplémentaire chez les femmes à haut risque d'accouchement prématuré a révélé que le taux d'accouchement prématuré à moins de 34 semaines de gestation était significativement plus faible chez les femmes recevant de la progestérone que chez celles recevant un placebo.8 Les résultats de cette étude et ceux de l'Institut national de la santé infantile et du développement humain7 soutiennent l'hypothèse selon laquelle la supplémentation en progestérone réduit les naissances prématurées dans un groupe sélectionné de femmes à très haut risque. En fait, le comité sur la pratique obstétricale de l'American College of Obstetricians and Gynecologists estime que d'autres études sont nécessaires pour évaluer l'utilisation de la progestérone chez les patientes présentant d'autres facteurs obstétricaux à haut risque, tels que des grossesses multiples, une longueur cervicale courte ou des résultats de test positifs pour fibronectine fœtale cervico-vaginale.

Les mécanismes d'action du caproate d'hydroxyprogestérone 17-alpha dans le prolongement de la gestation ne sont pas entièrement connus. Ils comprennent la relaxation du muscle lisse myométrial, le blocage de l'action de l'ocytocine et l'inhibition de la formation de jonctions lacunaires. Il existe également des preuves que des modifications locales du taux de progestérone ou du rapport progestérone/œstrogène dans le placenta, la caduque ou les membranes fœtales peuvent jouer un rôle important dans le déclenchement du travail chez l'homme. En ce qui concerne son profil d'innocuité, mis à part les réactions locales au site d'injection comme la douleur, l'enflure, les démangeaisons et les ecchymoses, le caproate d'hydroxyprogestérone 17-alpha semble être sans danger pendant la grossesse en l'absence d'effets tératogènes. L'innocuité de l'administration de caproate d'hydroxyprogestérone 17-alpha pendant la grossesse est bien documentée par des études animales et cliniques. Les revues de ce sujet par des auteurs bien informés ont uniformément conclu qu'il n'existe aucune preuve que l'administration de caproate d'hydroxyprogestérone 17-alpha pendant la grossesse représente un risque significatif pour la mère, le fœtus ou le nouveau-né.

OBJECTIF(S) SPÉCIFIQUE(S) :

Tester l'efficacité d'injections hebdomadaires de 250 mg de caproate d'hydroxyprogestérone 17-alpha par rapport à un placebo dans la prévention de l'accouchement prématuré chez les patientes gémellaires, lorsqu'elles sont administrées de 16 à 20 semaines de gestation jusqu'à 36 semaines.

Nous avons choisi la dose de 250 mg de caproate de 17-alpha hydroxyprogestérone car c'est la dose qui a été utilisée dans les études qui ont montré un effet bénéfique de ce médicament dans la prévention de l'accouchement prématuré.

L'hypothèse de l'étude est que le placebo est équivalent dans son efficacité au caproate d'hydroxyprogestérone 17-alpha pour prévenir l'accouchement prématuré dans les grossesses gémellaires.

pour participer au procès.

Procédure de randomisation :

• Nous stratifierons les patients par réduction/non réduction et FIV/non-FIV. Les patients seront ensuite randomisés dans les différents groupes de traitement en utilisant la randomisation en blocs permutés.
• Les enveloppes de randomisation seront préparées au moyen de tables de nombres aléatoires. La randomisation aura lieu entre 16 semaines et 20 semaines de gestation, au cours de laquelle la prochaine enveloppe opaque numérotée sera ouverte pour attribuer à chaque patiente consentante un caproate d'hydroxyprogestérone 17-alpha actif d'apparence identique (Proluton® Depot, Schering AG, Allemagne) ou un placebo (huile de ricin ) injections préparées par notre pharmacie.
• Les femmes, leurs obstétriciens et le personnel de recherche ne seront pas informés de l'attribution des médicaments à l'étude.
• Un rapport de 2: 1 sera utilisé pour l'affectation des femmes au caproate d'hydroxyprogestérone 17-alpha ou au placebo, car les patientes affectées au placebo recevraient des injections douloureuses sur une base hebdomadaire sans possibilité de bénéfice direct.

Études et procédures courantes :

• Un examen échographique, une procédure de routine effectuée sur chaque patiente enceinte, sera effectué entre 14 semaines et 20 semaines de gestation pour confirmer l'âge gestationnel et identifier toute anomalie fœtale majeure.
• L'âge gestationnel sera calculé sur la base de la dernière période menstruelle et/ou de l'échographie du premier trimestre pour les jumeaux conçus spontanément et le jour du prélèvement des ovules pour les jumeaux conçus par technologie de procréation assistée.

Interventions:

• Après avoir donné leur consentement, les patients se verront proposer de venir recevoir des injections hebdomadaires de 17-alpha hydroxyprogestérone caproate (250 mg) ou de placebo administrées par une infirmière de l'étude. Si elles ne peuvent pas venir pour les injections hebdomadaires, elles se verront remettre les médicaments lors de leurs visites de suivi chez leur obstétricien par une infirmière privée, selon ce qui leur convient le mieux. Afin d'éviter la charge du personnel de la clinique, il a été décidé d'utiliser les locaux de l'OPD de 11h30 à 13h30, heure où les séances d'OPD sont terminées. Des feuilles de traitement pour documenter la date de l'injection seront disponibles avec l'AR, évitant ainsi d'avoir à sortir les dossiers des patients. La compensation financière de l'infirmière de chevet sera conforme aux règles et règlements de l'AUMBC.
• Pour les patients qui choisissent de recevoir leurs injections à domicile, ils seront appelés le jour de l'injection pour leur rappeler l'injection afin de s'assurer qu'ils reçoivent le médicament en temps voulu.
• Le patient sera classé comme non conforme s'il y a ≥ 10 jours d'écart entre deux injections.
• Les injections seront poursuivies jusqu'à 36 semaines de gestation ou d'accouchement, selon la première éventualité.
• En plus des visites hebdomadaires pour les injections de l'étude, les femmes recevront des soins prénatals de routine avec son obstétricien. Les gestations gémellaires de notre service sont généralement invitées à venir pour des visites de contrôle de routine toutes les 3-4 semaines au cours du premier et du deuxième trimestre et toutes les 2 semaines de 28 semaines à 36 semaines et toutes les semaines par la suite.
• Les effets secondaires possibles du médicament, écrits dans le formulaire de consentement, seront expliqués au patient par les assistants de recherche.
• Si une patiente accouche avant terme, elle sera prise en charge par son obstétricien selon des protocoles standards pouvant nécessiter une admission et même une tocolyse. Dans ces cas, les injections se poursuivront sur une base hebdomadaire jusqu'à 36 semaines de gestation ou d'accouchement, selon la première éventualité.

Analyse statistique L'analyse statistique sera effectuée à l'aide du progiciel statistique SPSS en ajustant le plan stratifié. Les analyses seront faites en intention de traiter. Les données catégorielles telles que les caractéristiques maternelles et les taux de morbidité néonatale seront comparées à l'aide du chi carré lorsque la taille des échantillons appuie l'approximation. Sinon, les données catégorielles seront analysées avec le test exact de Fisher à deux queues si les fréquences de cellules attendues étaient petites. Les variables continues seront comparées par le test t de Student si les hypothèses de normalité et d'homogénéité des variances semblaient raisonnables ou par le test de somme des rangs de Wilcoxon. Les variables non appariées et les différences dans les distributions seront comparées à l'aide du test de Mann-Whitney. Les issues néonatales seront analysées en supposant que si une variable d'issue néonatale se produit chez au moins un des fœtus, la grossesse sera considérée comme affectée pour cette variable. Une valeur p <0,05 sera considérée comme statistiquement significative.

Un modèle de régression logistique inclura toutes les variables de confusion pour vérifier leur contribution au résultat principal. Les variables que nous allons contrôler incluent : besoin de tocolyse, IMC, tabagisme, technologie de procréation assistée, accouchement prématuré antérieur, accouchement antérieur à terme, jumeaux spontanés ou réduits, etc….

La prolongation de la grossesse sera évaluée par des méthodes de tables de survie. La durée sera considérée comme la période entre le moment de la randomisation et le moment où une femme accouche, est perdue de vue ou atteint 40 semaines de gestation, selon la première éventualité.

PERTINENCE CLINIQUE ET LIMITES

• La prise en charge des nouveau-nés prématurés est un fardeau majeur pour le système de santé médicalement et financièrement. Les résultats de cette étude auront donc des implications majeures si un tel traitement s'avère efficace pour réduire l'accouchement prématuré chez les jumeaux.
• Limites : Étant donné que l'étude est limitée aux gestations gémellaires, les résultats ne peuvent pas être généralisés aux singletons sans facteurs de risque de travail prématuré ou aux gestations d'ordre supérieur.