Ennenaikaisen synnytyksen ehkäisy kaksoisraskauksissa 17 alfahydroksiprogesteronikaproaatilla

Ennenaikainen synnytys on edelleen synnytyksen johtava kansanterveysongelma. Äskettäinen vastasyntyneiden kuolleisuuden analyysi (kuolema alle 28 päivän iässä) Yhdysvalloissa vuosina 1989–2001 paljasti, että ennenaikainen synnytys (< 37 viikkoa) vastasi 70 % vastasyntyneiden kuolemista.9 Sen lisäksi, että keskosilla on vastasyntyneiden kuolemanriski, heillä on lisääntynyt riski pitkäaikaisiin neurologisiin ja kehityshäiriöihin, ja jopa 15 prosentilla eloonjääneistä on arvioitu riski saada merkittäviä vammoja. Nämä tilastot ovat saaneet monet tutkijat tunnistamaan naiset, joilla on suurin riski (esim. naiset, joilla on ennenaikainen synnytys, monisikiö, äidin paino alle 50 kg, afroamerikkalainen rotu, verenvuoto ja samanaikaiset sukupuolitaudit). Huolimatta näiden riskitekijöiden tunnistamisesta, toistettavaa ja tehokasta menetelmää ennenaikaisen synnytyksen ehkäisemiseksi ei ole osoitettu. Päinvastoin, ennenaikainen syntyvyys on noussut 27 % vuodesta 1981.1 Merkittävä osa tähän valtavaan nousuun on monisikiöiden lisääntyminen viime vuosina. Tämä johtuu osittain avustettujen lisääntymistekniikoiden edistymisestä, ja kaksoisraskaudet muodostavat noin neljänneksen näiden toimenpiteiden jälkeen syntyneistä raskauksista.

Yksi menetelmä, joka osoitti lupaavaa ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä pienissä tutkimuksissa, oli hoito progestaatioaineilla. Kaksi erillistä meta-analyysiä, joissa arvioitiin progesteronin vaikutuksia ennenaikaiseen synnytykseen, päätyivät ristiriitaisiin johtopäätöksiin. Goldstein ei löytänyt todisteita progestaatioyhdisteiden tehokkuudesta ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä. Daya sen sijaan osoitti suotuisa vaikutus. Kolmas meta-analyysi, joka rajoittui 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaatin kokeisiin, osoitti yhdistelmänä ennenaikaisen synnytyksen määrän merkittävää vähenemistä. Äskettäin raportoitu tutkimus, jossa verrattiin 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattihoitoa lumelääkkeeseen ennenaikaisen synnytyksen estämiseksi valitussa, suuren riskin naisryhmässä (dokumentoitu aikaisempi spontaani ennenaikainen synnytys alle 37 raskausviikkoa), lopetettiin ennenaikaisesti, kun tulokset osoittivat merkittävää 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattia saaneiden naisten suoja toistuvalta ennenaikaiselta synnytykseltä. Muut tutkimukset, joissa käytettiin samaa progesteronin muotoa, eivät osoittaneet tällaista myönteistä vaikutusta. Vuonna 1980 tehty tutkimus ei ole osoittanut mitään hyötyä 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaatista naisilla, joilla on kaksoisraskaus. Tässä tutkimuksessa 77 naista, joilla oli kaksoisraskaus, hoidettiin viimeisen kolmanneksen aikana viikoittaisilla injektioilla joko 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattia tai lumelääkettä. Tutkimusta rajoitti pieni otoskoko. Lisäksi progesteronihoito aloitettiin myöhään raskauden kolmannella kolmanneksella, mikä saattoi osittain selittää kyvyttömyyden havaita progesteronin suotuisa vaikutus tässä potilasryhmässä, joka käytti tätä erityistä hoito-ohjelmaa. Useimmat raportoidut tutkimukset muilla progesteroniyhdisteillä eivät ole osoittaneet merkittävää vaikutusta ennenaikaisen synnytyksen riskin vähentämiseen. Kuitenkin äskettäin tehty pieni satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus lisäemättimen progesteronista naisilla, joilla oli suuri riski ennenaikaiseen synnytykseen, paljasti, että ennenaikainen syntyvyys alle 34 raskausviikolla oli merkittävästi alhaisempi progesteronia saaneilla naisilla kuin lumelääkettä saaneilla.8 Tämän tutkimuksen ja Lasten terveyden ja inhimillisen kehityksen instituutin7 tulokset tukevat hypoteesia, että progesteronilisä vähentää ennenaikaista synnytystä valitussa erittäin riskialttiissa naisten ryhmässä. Itse asiassa American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice uskoo, että lisätutkimuksia tarvitaan progesteronin käytön arvioimiseksi potilailla, joilla on muita korkean riskin synnytystekijöitä, kuten monisikiöistä, lyhyt kohdunkaulan pituus tai positiiviset testitulokset. kohdunkaulan ja sikiön fibronektiini.

17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaatin vaikutusmekanismeja raskauden pidentämisessä ei täysin tunneta. Niihin kuuluvat myometriumin sileän lihaksen rentoutuminen, oksitosiinin toiminnan estäminen ja aukkoliitosten muodostumisen estäminen. On myös näyttöä siitä, että paikalliset muutokset progesteronitasossa tai progesteronin suhteessa estrogeeniin istukassa, desiduassa tai sikiön kalvoissa voivat olla tärkeitä synnytyksen alkaessa ihmisillä. Mitä tulee sen turvallisuusprofiiliin, lukuun ottamatta paikallisia pistoskohdan reaktioita, kuten arkuus, turvotus, kutina ja mustelmat, 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaatti näyttää olevan turvallinen raskauden aikana, eikä sillä ole teratogeenisia vaikutuksia. 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaatin käytön turvallisuus raskauden aikana on hyvin dokumentoitu eläin- ja kliinisissä tutkimuksissa. Asiantuntevien kirjoittajien tätä aihetta koskevissa katsauksissa on tullut yhtenäinen johtopäätös, että ei ole näyttöä siitä, että 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaatin antaminen raskauden aikana muodostaisi merkittävän riskin äidille, sikiölle tai vastasyntyneelle.

ERITYISET TAVOITTEET:

Testaa viikoittaisten 250 mg:n 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaatin injektioiden tehokkuutta lumelääkkeeseen verrattuna ennenaikaisten synnytysten ehkäisyssä potilailla, joilla on kaksoisraskaus, kun niitä annettiin 16–20 raskausviikosta 36 viikkoon asti.

Valitsimme 250 mg:n annoksen 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattia, koska tätä annosta käytettiin tutkimuksissa, jotka osoittivat tämän lääkkeen hyödyllisen vaikutuksen ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä.

Tutkimuksen hypoteesi on, että lumelääke vastaa teholtaan 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattia ennenaikaisen synnytyksen estämisessä kaksoisraskauksissa.

osallistua oikeudenkäyntiin.

Satunnaistusmenettely:

• Jaotamme potilaat vähennettyyn/ei-vähennettyyn ja IVF/ei-IVF:ään. Potilaat satunnaistetaan sitten eri hoitoryhmiin käyttämällä permutoitua lohkosatunnaistusta.
• Satunnaiskirjekuoret valmistetaan satunnaislukutaulukoiden avulla. Satunnaistaminen tapahtuu 16. ja 20. raskausviikon välillä, jolloin avataan seuraava numeroitu läpinäkymätön kirjekuori, jotta jokainen suostuva potilas saa saman näköistä aktiivista 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattia (Proluton® Depot, Schering AG, Saksa) tai lumelääkettä (risiiniöljyä) ) apteekkimme valmistamat injektiot.
• Naiset, heidän synnytyslääkärinsä ja tutkimushenkilöstönsä sokeutuvat opintolääkejakoon.
• Suhdetta 2:1 käytetään määritettäessä naisia ​​17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattiin tai lumelääkkeeseen, koska lumelääkettä saaneet potilaat saisivat viikoittain kivuliaita injektioita ilman mahdollisuutta saada suoraa hyötyä.

Rutiinitutkimukset ja -toimenpiteet:

• Ultraäänitutkimus, jokaiselle raskaana olevalle potilaalle tehtävä rutiinitutkimus, suoritetaan 14 viikon ja 20 raskausviikon välillä raskausiän vahvistamiseksi ja mahdollisten merkittävien sikiön poikkeavuuksien tunnistamiseksi.
• Raskausikä lasketaan viimeisten kuukautisten ja/tai ensimmäisen raskauskolmanneksen ultraäänitutkimuksen perusteella spontaanisti hedelmöittyneiden kaksosten osalta ja munasolun hakupäivän perusteella avusteisella lisääntymistekniikalla tulleiden kaksosten osalta.

Interventiot:

• Suostumuksen jälkeen potilaille tarjotaan viikoittaisia ​​17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattia (250 mg) tai lumelääkettä, jonka antaa tutkimushoitaja. Jos he eivät voi tulla viikoittain pisteisiin, he saavat lääkkeet synnytyslääkärin seurantakäynnin yhteydessä yksityisen sairaanhoitajan antamaan sen mukaan, kumpi heille sopii paremmin. Klinikan henkilökunnan taakan välttämiseksi OPD:n tiloja päätettiin käyttää klo 11.30-13.30, jolloin OPD-istunnot ovat ohi. Injektiopäivämäärän dokumentoivia kaavioita on saatavana nivelreuman mukana, jolloin potilaskaavioita ei tarvitse vetää esiin. Sairaanhoitajan taloudellinen korvaus on AUMBC:n sääntöjen ja määräysten mukainen.
• Potilaille, jotka päättävät saada pistoksensa kotona, heille soitetaan pistospäivänä ja muistutetaan injektiosta varmistaakseen, että he saavat lääkkeen ajoissa.
• Potilas luokitellaan vaatimustenvastaiseksi, jos kahden injektion välillä on ≥ 10 päivän tauko.
• Injektioita jatketaan 36 raskausviikkoon tai synnytykseen asti sen mukaan, kumpi täyttyy ensin.
• Viikoittaisten tutkimusinjektiokäyntien lisäksi naiset saavat rutiininomaista synnytystä edeltävää hoitoa synnytyslääkärinsä kanssa. Osastomme kaksosraskaudet pyydetään yleensä rutiinitarkastukseen 3-4 viikon välein ensimmäisellä ja toisella raskauskolmanneksella ja 2 viikon välein 28 viikosta 36 viikkoon ja sen jälkeen viikoittain.
• Tutkimusavustajat kertovat potilaalle suostumuslomakkeeseen kirjoitetut lääkkeen mahdolliset sivuvaikutukset.
• Jos potilas joutuu ennenaikaiseen synnytykseen, hänen synnytyslääkärinsä hoitaa häntä tavanomaisten protokollien mukaisesti, mikä saattaa edellyttää vastaanottoa ja jopa tokolyysiä. Näissä tapauksissa ruiskeet jatkuvat viikoittain 36 raskausviikkoon tai synnytykseen asti, sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin.

Tilastollinen analyysi Tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä SPSS-tilastopakettia mukauttamalla ositettua suunnittelua. Analyysit tehdään intent-to-treat -periaatteella. Kategoriset tiedot, kuten äidin ominaisuudet ja vastasyntyneiden sairastuvuusasteet, verrataan Chi-neliöllä, kun otoskoot tukevat likiarvoa. Muussa tapauksessa kategoriset tiedot analysoidaan kaksisuuntaisella Fisher-testillä, jos odotetut solutiheydet olivat pieniä. Jatkuvia muuttujia verrataan Studentin t-testillä, jos oletukset varianssien normaalista ja homogeenisuudesta näyttivät olevan kohtuullisia, tai Wilcoxonin rank-sum-testillä. Parittomia muuttujia ja eroja jakaumissa verrataan Mann-Whitney-testillä. Vastasyntyneiden tuloksia analysoidaan olettaen, että jos vastasyntyneiden tulosmuuttuja esiintyy ainakin yhdessä sikiöistä, raskauden katsotaan vaikuttavan kyseisen muuttujan osalta. P-arvoa <0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä.

Logistinen regressiomalli sisältää kaikki hämmentävät muuttujat, jotta voidaan tarkistaa niiden vaikutus ensisijaiseen tulokseen. Muuttujia, joita aiomme hallita, ovat: tokolyysin tarve, BMI, tupakointi, avustettu lisääntymistekniikka, ennenaikainen synnytys, ennenaikainen synnytys, spontaanit tai vähentyneet kaksoset jne.

Raskauden pitkittymistä arvioidaan elinkaaren menetelmillä. Kesto katsotaan ajanjaksoksi satunnaistamisen ajankohdan ja ajan välillä, jolloin nainen synnyttää, on menetetty seurantaan tai saavuttaa 40 raskausviikkoa sen mukaan, kumpi tulee ensin.

KLIININEN RELEvanSSI JA RAJOITUKSET

• Keskosten hoito on merkittävä taakka terveydenhuoltojärjestelmälle lääketieteellisesti ja taloudellisesti. Tämän tutkimuksen tuloksilla on siksi merkittäviä vaikutuksia, jos tällainen hoito osoittautuu tehokkaaksi vähentämään ennenaikaista synnytystä kaksosilla.
• Rajoitukset: Koska tutkimus rajoittuu kaksoisrasteisiin, tuloksia ei voida yleistää yksittäisiin raskauksiin ilman ennenaikaisen synnytyksen riskitekijöitä tai korkeamman asteen raskauksia.