Placebóval vagy metforminnal kezelt szívelégtelenségben és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek (PHANTOM) kísérleti tanulmány

Háttér: A szívelégtelenség (HF) a 2-es típusú diabetes mellitus gyakori szövődménye. A szívelégtelenségben és a cukorbetegségben szenvedő betegek kezelési lehetőségei korlátozottak. Bár a metformint biztonságos és hatékony gyógyszernek tekintik, jelenleg nem ajánlott szívelégtelenségben szenvedő betegek számára a tejsavas acidózis fokozott kockázata miatt. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a szívelégtelenség nem hajlamosítja a betegeket a metformin által kiváltott tejsavas acidózis fokozott kockázatára. Ezenkívül a közelmúltban végzett megfigyelési kutatások kimutatták, hogy a metformin csökkenti a morbiditást és mortalitást diabéteszes szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a szulfonilurea-kezeléshez képest.

A vizsgálat célja: Egy kísérleti vizsgálat elvégzése egy nagy, randomizált, kontrollált metformin vizsgálat (RCT) megvalósíthatóságának értékelésére szívelégtelenségben és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeken, valamint kezdeti morbiditási és mortalitási becslések elkészítése ebben a betegpopulációban.

Vizsgálatterv: Többközpontú, prospektív, hármasvak randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat (RCT) terv. Az alanyokat a Fővárosi Egészségügyi Régióban működő szakrendelők (pl. szívelégtelenség-klinika, cukorbeteg-klinika), fekvőbeteg-felvételi/sürgősségi vizittel és orvosi beutalókon keresztül veszik fel.

Alanyok: Minden orvos által diagnosztizált szimptómás szívelégtelenségben (NYHA I., II., III., IV. osztály) és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő alany részt vehet a vizsgálatban. A vizsgálatból kizárásra kerül minden olyan alany, akiknél a következő állapotok állnak fenn: olyan alanyok, akik jelenleg napi 1500 mg-nál nagyobb metformin terápiát kapnak; olyan alanyok, akik nem hajlandók változtatni az antidiabetikus kezelési rendjükön; inzulinterápiában részesülő alanyok; szérum kreatinin ≥ 180 μmol/L; A1c < 7,0 százalék; kommunikációs képtelenség (nyelvi akadály); demencia/mentális betegség; életkor < 18 év; olyan alanyok, akik nem hajlandók a szérum vércukorszintjének önellenőrzésére a próbaidőszak alatt; akik részt vesznek egy másik szívelégtelenség vagy cukorbetegség gyógyszeres klinikai vizsgálatában; súlyos társbetegségek vagy előrehaladott várható élettartam; olyan alanyok, akik nem adnak írásos beleegyező nyilatkozatot a részvételhez.

Kutatási terv: Körülbelül 100 alanyt véletlenszerűen osztanak be metformin- vagy placeboterápiára. A kísérleti tanulmányba való beiratkozás várhatóan 12 hónapon belül megtörténik. A kísérleti vizsgálat részeként az alanyokat 6 hónapig prospektívan követik nyomon. Kórházi elbocsátáskor vagy első klinikai látogatáskor az alanyok oktatási csomagot kapnak a szívelégtelenségről és a 2-es típusú cukorbetegségről. Ezenkívül kapnak egy gyógyszeradagolót, amely segít fenntartani a gyógyszereik betartását, valamint egy klinikai eseménynaplót, amely rögzíti a közösségi környezetben zajló klinikai eseményeket. A gyógyszer-intolerancia elkerülése érdekében a vizsgált gyógyszer dózisát lassan, 2 hetes időszak alatt titrálják a közösségben. A kutatási koordinátorok hetente kapcsolatba lépnek az alanyokkal az első 2 hétben, hogy indokolt esetben javasolják az adagolás titrálását. Az utolsó 6 hónapos utóellenőrzési vizitek alkalmával minden alany hat perces sétát tesz majd mindkét alapvonalon. A vizsgálat során az alanyokkal havi időközönként felvesszük a kapcsolatot a klinikai végpontok értékelése céljából. Az alanyok 3 és 6 hónapos korukban visszatérnek a szívműködési klinikára klinikai értékelésre és laboratóriumi vérvizsgálat elvégzésére. Ezenkívül az egészséggel kapcsolatos életminőség-mérőszámokat (azaz EQ5D, KCCQ, RAND12) is gyűjtik mind a kiindulási, mind a 6 hónapos utolsó nyomon követési látogatáskor.

A vizsgálat eredményei: A vizsgálat elsődleges eredménye a minden ok miatti halálozás és a kórházi kezelés kombinált végpontja lesz. A másodlagos végpontok közé tartoznak az elsődleges kimenetel egyénre szabott összetevői, a sürgős orvosi ellátást igénylő tejsavas acidózis kialakulása, az A1c változása, a hat perces séta változása, valamint az egészséggel kapcsolatos életminőség-mérőszámok változása.

Adatelemzés: kísérleti/megvalósíthatósági vizsgálatként 100 betegből álló mintát választottak ki. Az 1-es típusú hiba (azaz alfa-szint) elkövetésének a priori valószínűsége 0,05 minden statisztikailag szignifikáns tesztre vonatkozik. Minden elemzést a kezelés szándéka alapján végeznek. A nyomozók, a betegek és az adatelemzők vakok lesznek a kezelési feladatokra. Az elsődleges kimenetelt (minden okból bekövetkező mortalitás és kórházi kezelés), az egyes összetevőkre vonatkozó másodlagos kimeneteleket és a tejsavas acidózis kialakulásának kockázatát relatív kockázati (RR) számítások segítségével értékelik. Az A1c értékek változásának másodlagos kimenetelét, a hat perces sétát és az egészséggel kapcsolatos életminőséget a kiindulási állapottól a 6 hónapig a varianciaanalízis segítségével értékeljük.