Patienten mit Herzinsuffizienz UND Typ-2-Diabetes, behandelt mit Placebo oder Metformin (PHANTOM) Pilotstudie

Hintergrund: Herzinsuffizienz (HF) ist eine häufige Komplikation des Typ-2-Diabetes mellitus. Es gibt begrenzte Behandlungsoptionen für Patienten mit Herzinsuffizienz und Diabetes. Obwohl Metformin als sicheres und wirksames Medikament gilt, wird es derzeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz aufgrund eines wahrgenommenen erhöhten Risikos einer Laktatazidose nicht empfohlen. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Herzinsuffizienz Patienten nicht für ein erhöhtes Risiko einer Metformin-induzierten Laktatazidose prädisponiert. Darüber hinaus haben neuere Beobachtungsstudien gezeigt, dass Metformin im Vergleich zu einer Sulfonylharnstoff-Therapie mit einer verringerten Morbidität und Mortalität bei diabetischen Herzinsuffizienzpatienten verbunden sein kann.

Studienzweck: Durchführung einer Pilotstudie zur Bewertung der Machbarkeit einer großen randomisierten kontrollierten Studie (RCT) mit Metformin bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Typ-2-Diabetes und zur Erstellung erster Morbiditäts- und Mortalitätsschätzungen in dieser Patientenpopulation.

Studiendesign: Ein multizentrisches, prospektives, dreifach verblindetes, randomisiertes, placebokontrolliertes Studiendesign (RCT). Die Probanden werden über Spezialkliniken (z. B. Herzinsuffizienzkliniken, Diabeteskliniken), stationäre Krankenhauseinweisungen/Notaufnahmebesuche und ärztliche Überweisungen in der Capital Health Region rekrutiert.

Probanden: Alle Probanden mit ärztlich diagnostizierter symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen I, II, III, IV) und Typ-2-Diabetes sind für die Studie geeignet. Alle Probanden mit den folgenden Erkrankungen werden von der Studie ausgeschlossen: Probanden, die derzeit mehr als 1500 mg Metformin-Therapie pro Tag erhalten; Personen, die nicht bereit sind, ihre antidiabetischen Therapien zu ändern; Subjekte, die eine Insulintherapie erhalten; Serumkreatinin ≥ 180 μmol/l; A1c < 7,0 Prozent; Unfähigkeit zu kommunizieren (Sprachbarriere); Demenz/Geisteskrankheit; Alter < 18 Jahre; Probanden, die nicht bereit sind, die Selbstüberwachung des Serumblutzuckers während des Versuchszeitraums abzuschließen; diejenigen, die an einer anderen klinischen Studie zu Herzinsuffizienz oder Diabetes mit Medikamenten teilnehmen; schwere Komorbiditäten oder verkürzte Lebenserwartung; Probanden, die keine schriftliche Einwilligung zur Teilnahme erteilen.

Forschungsplan: Ungefähr 100 Probanden werden nach dem Zufallsprinzip entweder einer Metformin- oder einer Placebo-Therapie zugeteilt. Es wird erwartet, dass die Einschreibung für diese Pilotstudie innerhalb von 12 Monaten erfolgen könnte. Die Probanden werden im Rahmen der Pilotstudie über einen Zeitraum von 6 Monaten prospektiv nachbeobachtet. Zum Zeitpunkt der Krankenhausentlassung oder des ersten Klinikbesuchs erhalten die Probanden ein Aufklärungspaket zu Herzinsuffizienz und Typ-2-Diabetes. Sie erhalten auch eine Medikamentendose, um die Einhaltung ihrer Medikamente und ein klinisches Ereignistagebuch zur Aufzeichnung klinischer Ereignisse in der Gemeindeumgebung zu unterstützen. Um eine Medikamentenunverträglichkeit zu vermeiden, wird die Dosis des Studienmedikaments langsam über einen Zeitraum von 2 Wochen in der Gemeinde titriert. Die Forschungskoordinatoren werden die Probanden in den ersten 2 Wochen wöchentlich kontaktieren, um gegebenenfalls eine Dosistitration zu empfehlen. Alle Probanden werden bei den letzten 6-Monats-Follow-up-Besuchen einen sechsminütigen Spaziergang an beiden Grundlinien absolvieren. Während der gesamten Studie werden die Probanden in monatlichen Abständen kontaktiert, um die klinischen Endpunkte zu bewerten. Die Probanden werden nach 3 und 6 Monaten zur klinischen Beurteilung und zur Durchführung von Laborblutuntersuchungen in die Herzfunktionsklinik zurückkehren. Darüber hinaus werden gesundheitsbezogene Lebensqualitätsmessungen (d. h. EQ5D, KCCQ, RAND12) sowohl zu Studienbeginn als auch beim abschließenden Nachsorgebesuch nach 6 Monaten erhoben.

Studienergebnisse: Das primäre Ergebnis der Studie wird ein kombinierter Endpunkt aus Gesamtmortalität und Krankenhausaufenthalt aus allen Gründen sein. Zu den sekundären Endpunkten gehören die individualisierten Komponenten des primären Endpunkts, Entwicklung einer Laktatazidose, die dringend ärztliche Hilfe erfordert, Veränderung des A1c, Veränderung des 6-Minuten-Gehwegs und Veränderung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.

Datenanalyse: Als Pilot-/Durchführbarkeitsstudie wurde eine Stichprobengröße von 100 Patienten ausgewählt. Für alle Tests mit statistischer Signifikanz wird eine A-priori-Wahrscheinlichkeit, einen Fehler 1. Art (d. h. Alpha-Niveau) zu begehen, von 0,05 angewendet. Alle Analysen werden aus der Intention-to-treat-Perspektive durchgeführt. Ermittler, Patienten und Datenanalysten werden für die Behandlungszuweisung blind sein. Der primäre Endpunkt (Gesamtmortalität und Hospitalisierung), sekundäre Endpunkte für die einzelnen Komponenten und das Risiko der Entwicklung einer Laktatazidose werden anhand von Berechnungen des relativen Risikos (RR) bewertet. Die sekundären Endpunkte der Änderung der A1c-Werte, des sechsminütigen Gehens und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität vom Ausgangswert bis zu 6 Monaten werden mithilfe einer Varianzanalyse bewertet.