Studio pilota su pazienti con insufficienza cardiaca e diabete di tipo 2 trattati con placebo o metformina (PHANTOM)

Contesto: l'insufficienza cardiaca (HF) è una complicanza comune del diabete mellito di tipo 2. Esistono opzioni terapeutiche limitate per i pazienti con scompenso cardiaco e diabete. Sebbene la metformina sia considerata un farmaco sicuro ed efficace, attualmente non è raccomandata nei pazienti con insufficienza cardiaca a causa di un aumento del rischio percepito di acidosi lattica. Esistono prove crescenti che suggeriscono che l'insufficienza cardiaca non predispone i pazienti a un aumento del rischio di acidosi lattica indotta da metformina. Inoltre, recenti ricerche osservazionali hanno dimostrato che la metformina può essere associata a ridotta morbilità e mortalità nei pazienti diabetici con scompenso cardiaco rispetto alla terapia con sulfanilurea.

Scopo dello studio: condurre uno studio pilota per valutare la fattibilità di un ampio studio randomizzato controllato (RCT) di metformina in pazienti con insufficienza cardiaca e diabete di tipo 2 e per generare stime iniziali di morbilità e mortalità in questa popolazione di pazienti.

Disegno dello studio: un disegno multicentrico prospettico in triplo cieco randomizzato controllato con placebo (RCT). I soggetti saranno reclutati attraverso cliniche specialistiche (ad es. Cliniche per insufficienza cardiaca, cliniche per il diabete), ricoveri ospedalieri / visite al pronto soccorso e rinvii medici nella regione della capitale sanitaria.

Soggetti: Tutti i soggetti con insufficienza cardiaca sintomatica diagnosticata dal medico (classe NYHA I, II, III, IV) e diabete di tipo 2 sono eleggibili per lo studio. Tutti i soggetti con le seguenti condizioni saranno esclusi dallo studio: soggetti che attualmente ricevono più di 1500 mg di terapia con metformina al giorno; soggetti che non sono disposti a modificare i loro regimi antidiabetici; soggetti in terapia insulinica; creatinina sierica ≥ 180 μmol/L; A1c <7,0%; incapacità di comunicare (barriera linguistica); demenza/malattia mentale; età < 18 anni; soggetti non disposti a completare l'automonitoraggio degli zuccheri nel sangue durante il periodo di prova; coloro che partecipano a un altro studio clinico sull'insufficienza cardiaca o sul diabete che coinvolge farmaci; comorbidità gravi o aspettativa di vita ridotta; soggetti che non forniscono il consenso informato scritto alla partecipazione.

Piano di ricerca: circa 100 soggetti verranno assegnati in modo casuale alla terapia con metformina o placebo. Si prevede che l'arruolamento per questo studio pilota possa essere completato entro 12 mesi. I soggetti saranno seguiti in modo prospettico per 6 mesi di durata come parte dello studio pilota. Al momento della dimissione dall'ospedale o della visita clinica iniziale, ai soggetti verrà fornito un pacchetto educazionale sullo scompenso cardiaco e sul diabete di tipo 2. Verranno inoltre forniti un Dosette di farmaci per aiutare a mantenere la compliance ai loro farmaci e un diario degli eventi clinici per registrare gli eventi clinici nell'ambiente comunitario. Per evitare l'intolleranza ai farmaci, la dose del farmaco in studio verrà titolata lentamente per un periodo di 2 settimane nella comunità. I coordinatori della ricerca contatteranno i soggetti settimanalmente per le prime 2 settimane per raccomandare la titolazione del dosaggio, se giustificato. Tutti i soggetti completeranno una camminata di sei minuti sia al basale durante le visite di follow-up finali di 6 mesi. Durante lo studio, i soggetti verranno contattati a intervalli mensili per la valutazione degli endpoint clinici. I soggetti torneranno alla clinica per la funzionalità cardiaca a 3 e 6 mesi per la valutazione clinica e per completare le analisi del sangue di laboratorio. Inoltre, verranno raccolte anche le misure della qualità della vita relative alla salute (ad es. EQ5D, KCCQ, RAND12) sia al basale che alla visita di follow-up finale di 6 mesi.

Risultati dello studio: l'esito primario dello studio sarà un endpoint combinato di mortalità per tutte le cause e ospedalizzazione per tutte le cause. Gli endpoint secondari includono i componenti individualizzati dell'esito primario, lo sviluppo di acidosi lattica che richiede cure mediche urgenti, il cambiamento di A1c, il cambiamento in sei minuti di cammino e il cambiamento nelle misure di qualità della vita relative alla salute.

Analisi dei dati: come studio pilota/di fattibilità, è stato selezionato un campione di 100 pazienti. Una probabilità a priori di commettere un errore di tipo 1 (cioè livello alfa) di 0,05 sarà applicata a tutti i test di significatività statistica. Tutte le analisi saranno condotte dal punto di vista dell'intenzione di trattare. Investigatori, pazienti e analisti di dati saranno ciechi rispetto all'assegnazione del trattamento. L'esito primario (mortalità per tutte le cause e ospedalizzazione), gli esiti secondari per i singoli componenti e il rischio di sviluppo di acidosi lattica saranno valutati utilizzando i calcoli del rischio relativo (RR). Gli esiti secondari del cambiamento dei valori di A1c, della camminata di sei minuti e della qualità della vita correlata alla salute dal basale a 6 mesi saranno valutati utilizzando l'analisi della varianza.