Badanie pilotażowe pacjentów z niewydolnością serca i cukrzycą typu 2 leczonych placebo lub metforminą (PHANTOM)

Wstęp: Niewydolność serca (HF) jest częstym powikłaniem cukrzycy typu 2. Możliwości leczenia pacjentów z HF i cukrzycą są ograniczone. Chociaż metformina jest uważana za lek bezpieczny i skuteczny, obecnie nie zaleca się jej stosowania u pacjentów z HF ze względu na postrzegane zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej. Istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że HF nie predysponuje pacjentów do zwiększonego ryzyka kwasicy mleczanowej wywołanej metforminą. Ponadto ostatnie badania obserwacyjne wykazały, że metformina może być związana ze zmniejszoną chorobowością i śmiertelnością u pacjentów z cukrzycową HF w porównaniu z terapią pochodnymi sulfonylomocznika.

Cel badania: Przeprowadzenie badania pilotażowego w celu oceny wykonalności dużego randomizowanego, kontrolowanego badania (RCT) metforminy u pacjentów z niewydolnością serca i cukrzycą typu 2 oraz wygenerowanie wstępnych szacunków chorobowości i śmiertelności w tej populacji pacjentów.

Projekt badania: wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, kontrolowane placebo badanie (RCT) z potrójną ślepą próbą. Pacjenci będą rekrutowani w poradniach specjalistycznych (np. poradniach niewydolności serca, poradniach diabetologicznych), hospitalizacjach/wizytach w izbie przyjęć oraz skierowaniach lekarskich w Stołecznym Regionie Zdrowia.

Pacjenci: Do badania kwalifikują się wszyscy pacjenci z rozpoznaną przez lekarza objawową niewydolnością serca (klasa I, II, III, IV według NYHA) i cukrzycą typu 2. Wszyscy pacjenci z następującymi schorzeniami zostaną wykluczeni z badania: pacjenci otrzymujący obecnie więcej niż 1500 mg terapii metforminą dziennie; osobników, którzy nie chcą zmienić swoich schematów leczenia przeciwcukrzycowego; osobników otrzymujących insulinoterapię; stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 180 μmol/l; HbA1c < 7,0 procent; niezdolność do komunikowania się (bariera językowa); demencja/choroba psychiczna; wiek < 18 lat; osobników niechętnych do całkowitego samodzielnego monitorowania poziomu cukru we krwi w okresie próbnym; osoby uczestniczące w innym badaniu klinicznym dotyczącym niewydolności serca lub cukrzycy obejmującym leki; poważne choroby współistniejące lub skrócona oczekiwana długość życia; osoby, które nie wyrażą pisemnej świadomej zgody na udział.

Plan badawczy: Około 100 pacjentów zostanie losowo przydzielonych do leczenia metforminą lub placebo. Przewiduje się, że rekrutacja do tego badania pilotażowego może zostać zakończona w ciągu 12 miesięcy. Uczestnicy będą obserwowani prospektywnie przez 6 miesięcy w ramach badania pilotażowego. W momencie wypisu ze szpitala lub pierwszej wizyty w poradni pacjenci otrzymają pakiet edukacyjny dotyczący niewydolności serca i cukrzycy typu 2. Otrzymają również lek Dosette, aby pomóc w przestrzeganiu zaleceń lekarskich oraz dziennik zdarzeń klinicznych, w którym będą rejestrować zdarzenia kliniczne w środowisku lokalnym. Aby uniknąć nietolerancji leków, dawka badanego leku będzie miareczkowana powoli w społeczności przez okres 2 tygodni. Koordynatorzy badań będą kontaktować się z pacjentami co tydzień przez pierwsze 2 tygodnie, aby zalecić dostosowanie dawki, jeśli jest to uzasadnione. Wszyscy badani przejdą sześciominutowy spacer w obu liniach wyjściowych podczas ostatnich 6-miesięcznych wizyt kontrolnych. W trakcie badania uczestnicy będą kontaktować się w odstępach miesięcznych w celu oceny klinicznych punktów końcowych. Pacjenci wrócą do kliniki czynności serca po 3 i 6 miesiącach w celu oceny klinicznej i wykonania laboratoryjnych badań krwi. Ponadto pomiary jakości życia związane ze zdrowiem (tj. EQ5D, KCCQ, RAND12) będą również gromadzone zarówno na wizycie początkowej, jak i podczas końcowej wizyty kontrolnej po 6 miesiącach.

Wyniki badania: Pierwszorzędowym wynikiem badania będzie złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny i hospitalizację z dowolnej przyczyny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują zindywidualizowane elementy głównego punktu końcowego, rozwój kwasicy mleczanowej wymagającej pilnej pomocy medycznej, zmianę HbA1c, zmianę w 6-minutowym marszu oraz zmianę wskaźników jakości życia związanych ze zdrowiem.

Analiza danych: Jako badanie pilotażowe/studium wykonalności wybrano próbę o wielkości 100 pacjentów. Prawdopodobieństwo a priori popełnienia błędu typu 1 (tj. poziom alfa) wynoszące 0,05 zostanie zastosowane do wszystkich testów istotności statystycznej. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone z perspektywy zamiaru leczenia. Badacze, pacjenci i analitycy danych będą ślepi na przydział leczenia. Punkt końcowy (śmiertelność ogólna i hospitalizacja), wyniki drugorzędowe dla poszczególnych składowych oraz ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej zostaną ocenione za pomocą obliczeń ryzyka względnego (RR). Wtórne wyniki zmiany wartości A1c, sześciominutowego marszu i jakości życia związanej ze zdrowiem od wartości wyjściowych do 6 miesięcy zostaną ocenione za pomocą analizy wariancji.