Belatacept farmakokinetikai vizsgálata vesetranszplantációban

Aktív összehasonlító: A

Drog: Belatacept

IV infúzió

Más nevek:

• BMS-224818

Aktív összehasonlító: B

Drog: Belatacept

IV infúzió

Más nevek:

• BMS-224818

Átlagos belatacept szérumkoncentráció a 12. és 16. hét között a névleges begyűjtési idő szerint, 10 mg/kg IV belatacept után – Farmakokinetikai populáció

A farmakokinetikai (PK) mintavétel az adagolás előtti időponttól (0 óra) kezdődött a 84. napon, és a 112. napon 672. órában (óra) ért véget (a 12. és 16. hét között). A minták belatacept-tartalmát enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA) elemezték validált módszerrel, és nanogramm/milliliterben (ng/mL) mértük. A mennyiségi meghatározás alsó határánál (LLQ) kisebb 3.000 ng/ml koncentrációértéket hiányzóként kezeltük.

Maximális megfigyelt szérumkoncentráció (Cmax) a 12. és 16. hét között 10 mg/ttkg IV belatacept után és az adagolás előtti minimális szérumkoncentráció (Cmin) – Farmakokinetikai populáció

A Cmax, Cmin mikrogramm per milliliterben (µg/ml) van mérve. A 84. napon az adagolás előtti vérmintákat (0 óra) vettük, és a 112. napon a 672. órában (óra) végződtek. A szérumminták belatacept-tartalmát enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA) elemezték validált módszerrel. Az egyes résztvevők PK paramétereit a szérumkoncentráció és az idő adatokból származtattuk, nem kompartmentális módszerrel, validált PK-elemző programmal (KineticaTM 4.4.1 az eToolboxon belül [2.6.1-es verzió]). A tényleges mintavételi időket használtuk a PK számításokhoz. A Cmax-ot és a Cmin-t közvetlenül a kísérleti megfigyelésekből vettük fel. Súlyozási tényező nélkül, a koncentráció-idő görbe terminális log-lineáris fázisát legalább 3 adatpont legkisebb négyzetes lineáris regressziójával azonosítottuk, amely maximális G-kritériumot eredményezett, amelyet korrigált R-négyzetnek is neveznek. A mennyiségi meghatározás alsó határa (LLQ) alatti értékeket (0,003 µg/ml) 0,0015-re állítottuk az összefoglaló statisztikák kiszámításához.

A maximális megfigyelt szérumkoncentráció (Tmax) időpontja a 12. és 16. hét között 10 mg/kg IV belatacept után – Farmakokinetikai populáció

Tmax órákban (h) mérve. A 84. napon az adagolás előtti vérmintákat (0 óra) vettük, és a 112. napon a 672. napon (óra) végződtek. A minták belatacept-tartalmát enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA) elemezték validált módszerrel. Az egyes résztvevők PK paramétereit a szérumkoncentráció és az idő adatokból származtattuk, nem kompartmentális módszerrel, validált PK-elemző programmal (KineticaTM 4.4.1 az eToolboxon belül [2.6.1-es verzió]). A tényleges mintavételi időket használtuk a PK számításokhoz.

A koncentrációs idő görbe alatti terület egy adagolási intervallumon belül (AUC) (TAU) a 12. és 16. hét között 10 mg/kg IV belatacept után – Farmakokinetikai populáció

A 84. napon az adagolás előtti vérmintákat (0 óra) vettük, és a 112. napon a 672. órában (óra) végződtek. A minták belatacept-tartalmát enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA) elemezték validált módszerrel. Az egyes résztvevők PK paramétereit a szérumkoncentráció és az idő adatokból származtattuk, nem kompartmentális módszerrel, validált PK-elemző programmal (KineticaTM 4.4.1 az eToolboxon belül [2.6.1-es verzió]). A koncentráció-idő görbe alatti területet egy dózisintervallumban [AUC(TAU), ahol TAU = 4 hét] a Kinetica vegyes log-lineáris trapézalgoritmusával számítottuk ki. A tényleges mintavételi időket használtuk a PK számításokhoz. Az AUC-t (TAU) mértük mikrogramm szorozva idővel (h) milliliterenként (µg*h/ml).

Teljes test clearance (CLT) a 12. és 16. hét között 10 mg/ttkg IV belatacept után – Farmakokinetikai populáció

A 84. napon az adagolás előtti vérmintákat (0 óra) vettük, és a 112. napon a 672. órában (óra) végződtek. A minták belatacept-tartalmát enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA) elemezték validált módszerrel. Az egyes résztvevők PK paramétereit a szérumkoncentráció és az idő adatokból származtattuk, nem kompartmentális módszerrel, validált PK-elemző programmal (KineticaTM 4.4.1 az eToolboxon belül [2.6.1-es verzió]). A tényleges mintavételi időket használtuk a PK számításokhoz. A CLT-t úgy számítottuk ki, hogy a dózist elosztottuk az AUC(TAU)-val, és a testtömeghez igazították. A CLT-t milliliter/idő/testtömeg-kg (ml/óra/kg) egységben mértük.

Egyensúlyi térfogat-eloszlás (Vss) 10 mg/kg IV belatacept után a 12. és 16. hét között – Farmakokinetikai populáció

A 84. napon az adagolás előtti vérmintákat (0 óra) vettük, és a 112. napon a 672. órában (óra) végződtek. A minták belatacept-tartalmát enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA) elemezték validált módszerrel. Az egyes résztvevők PK paramétereit a szérumkoncentráció és az idő adatokból származtattuk, nem kompartmentális módszerrel, validált PK-elemző programmal (KineticaTM 4.4.1 az eToolboxon belül [2.6.1-es verzió]). A tényleges mintavételi időket használtuk a PK számításokhoz. A Vss-t úgy számítottuk ki, hogy a dózist elosztottuk az AUC-vel, és megszoroztuk az átlagos tartózkodási időt (MRT). A Vss-t a testtömeghez igazítottuk, és liter per testtömeg-kilogrammban (l/kg) mérték.

Szérum felezési idő (T-HALF) 12. és 16. hét között 10 mg/kg IV belatacept után – Farmakokinetikai populáció

A 84. napon az adagolás előtti vérmintákat (0 óra) vettük, és a 112. napon a 672. órában (óra) végződtek. A minták belatacept-tartalmát enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA) elemezték validált módszerrel. Az egyes résztvevők PK paramétereit a szérumkoncentráció és az idő adatokból származtattuk, nem kompartmentális módszerrel, validált PK-elemző programmal (KineticaTM 4.4.1 az eToolboxon belül [2.6.1-es verzió]). A tényleges mintavételi időket használtuk a PK számításokhoz. A T-HALF-et ln2/Lz-ként számítottuk ki, ahol Lz a terminális log-lineáris fázis meredekségének abszolút értéke. A T-HALF-et órákban (h) mérjük.

A belatacept minimális szérumkoncentrációjának összefoglalása az adagolás előtt, legfeljebb 3 évvel a transzplantáció után – Farmakokinetikai populáció

Vérmintákat vettünk az adagolás előtt és után a megadott időpontokban a 112. napig, majd ezt követően a 168. és a 364. napon, majd évente egyszer a 3. év végéig. A mintákat belataceptre elemeztük enzim segítségével. -linked immunosorbent assay (ELISA) validált módszerrel. Az egyes résztvevők PK paramétereit a szérumkoncentráció és az idő adatokból származtattuk, nem kompartmentális módszerrel, validált PK-elemző programmal (KineticaTM 4.4.1 az eToolboxon belül [2.6.1-es verzió]). A tényleges mintavételi időket használtuk a PK számításokhoz. A minimális szérumkoncentrációt (Cmin) közvetlenül a kísérleti megfigyelésekből vettük fel. Súlyozási tényező nélkül, a koncentráció-idő görbe terminális log-lineáris fázisát legalább 3 adatpont legkisebb négyzetes lineáris regressziójával azonosítottuk, amely maximális G-kritériumot eredményezett, amelyet korrigált R-négyzetnek is neveznek. A Cmin-t mikrogramm per milliliterben (µg/ml) mérték.

Akut kilökődés, graftvesztés és halál a transzplantáció után legfeljebb 3 évvel a tervezett vizsgálat során és 1 éves hosszú távú meghosszabbítás – minden kezelt résztvevő

A transzplantáció akut kilökődése klinikopatológiai eseményként definiálva, amely klinikai bizonyítékot és a központi patológus biopsziás megerősítését igényli. A graftvesztést funkcionális vagy fizikai veszteségként határozták meg. Az 1. nap a transzplantáció napja.

Átlagos változás a kiindulási értékről az 5., 28., 112., 168. és 364. napra a triptofánban – minden kezelt résztvevő

Az indolamin-2,3-dioxigenáz (IDO) egy triptofán-katabolizáló enzim, amely antigénprezentáló sejtekben indukálható a B7 citotoxikus limfocita antigén 4 (CTLA-4) általi összekapcsolásával. A sejtes mikrokörnyezetben a triptofán kimerülése gátló hatással van a T-sejtekre, és része lehet az IDO-indukció szélesebb körű immunszabályozó hatásának. Az IDO aktivitást a triptofán és metabolitja, a kinurenin mennyiségének mérésével határoztuk meg szérummintákban validált nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerrel. A kiindulási érték az adagolás előtti. A triptofánt mikromolokban (µM) mérték.

Átlagos változás a kiindulási értékről az 5., 28., 112., 168. és 364. napra a Kynurenine esetében – minden kezelt résztvevő

Az indolamin-2,3-dioxigenáz (IDO) egy triptofán-katabolizáló enzim, amely antigénprezentáló sejtekben indukálható a B7-nek a CTLA-4 általi bekapcsolásával. A sejtes mikrokörnyezetben a triptofán kimerülése gátló hatással van a T-sejtekre, és része lehet az IDO-indukció szélesebb körű immunszabályozó hatásának. Az IDO aktivitást a triptofán és metabolitja, a kinurenin mennyiségének mérésével határoztuk meg szérummintákban validált nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerrel. A kiindulási érték az adagolás előtti. A kinurenint mikromolokban (µM) mértük.