Ensaio Farmacocinético Belatacept em Transplante Renal

Comparador Ativo: A

Medicamento: Belatacept

Infusão IV

Outros nomes:

• BMS-224818

Comparador Ativo: B

Medicamento: Belatacept

Infusão IV

Outros nomes:

• BMS-224818

Concentrações Séricas Médias de Belatacept Entre as Semanas 12 e 16 por Tempo de Coleta Nominal, Após 10mg/kg IV Belatacept - População Farmacocinética

A amostragem farmacocinética (PK) começou na pré-dose (0 hora) no dia 84 e terminou às 672 horas (h) no dia 112 (entre as semanas 12 a 16). As amostras foram analisadas para belatacept por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) usando um método validado e medido como nanogramas/mililitro (ng/mL). Inferior ao limite inferior de quantificação (LLQ), o valor da concentração de 3.000 ng/mL foi tratado como ausente.

Concentração sérica máxima observada (Cmax) entre as semanas 12 e 16 após Belatacept 10mg/kg IV e concentração sérica mínima antes da dosagem (Cmin) - População farmacocinética

Cmax, Cmin são medidos em microgramas por mililitro (µg/mL). No Dia 84, as amostras de sangue obtidas da pré-dose (0 hora) e encerradas às 672 horas (h) no Dia 112. As amostras de soro foram analisadas para belatacept por ensaio imunoenzimático (ELISA) usando um método validado. Os parâmetros farmacocinéticos individuais dos participantes foram derivados dos dados de concentração sérica versus tempo usando um método não compartimental, usando um programa de análise farmacocinética validado (KineticaTM 4.4.1 dentro do eToolbox [versão 2.6.1]). Os tempos reais de amostragem foram usados ​​para cálculos PK. O Cmax e o Cmin foram registrados diretamente das observações experimentais. Usando nenhum fator de ponderação, a fase log-linear terminal da curva de concentração-tempo foi identificada por regressão linear de mínimos quadrados de pelo menos 3 pontos de dados que produziram um critério G máximo, que também é referido como R-quadrado ajustado. Valores abaixo dos limites inferiores de quantificação (LLQ), 0,003 µg/mL, foram fixados em 0,0015 para cálculo de estatísticas resumidas.

Tempo de Concentração Sérica Máxima Observada (Tmax) Entre as Semanas 12 e 16 Após Belatacept 10mg/kg IV - População Farmacocinética

Tmax medido em horas (h). No dia 84, as amostras de sangue obtidas da pré-dose (0 hora) terminaram às 672 (h) no dia 112. As amostras foram analisadas para belatacept por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) usando um método validado. Os parâmetros farmacocinéticos individuais dos participantes foram derivados dos dados de concentração sérica versus tempo usando um método não compartimental, usando um programa de análise farmacocinética validado (KineticaTM 4.4.1 dentro do eToolbox [versão 2.6.1]). Os tempos reais de amostragem foram usados ​​para cálculos PK.

Área sob a curva de tempo de concentração dentro de um intervalo de dosagem (AUC) (TAU) entre as semanas 12 e 16 após 10 mg/kg IV Belatacept - População farmacocinética

No Dia 84, as amostras de sangue obtidas da pré-dose (0 hora) e encerradas às 672 horas (h) no Dia 112. As amostras foram analisadas para belatacept por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) usando um método validado. Os parâmetros farmacocinéticos individuais dos participantes foram derivados dos dados de concentração sérica versus tempo usando um método não compartimental, usando um programa de análise farmacocinética validado (KineticaTM 4.4.1 dentro do eToolbox [versão 2.6.1]). A área sob a curva concentração-tempo em um intervalo de dose [AUC(TAU), onde TAU = 4 semanas] foi calculada usando o algoritmo trapezoidal log-linear misto em Kinetica. Os tempos reais de amostragem foram usados ​​para cálculos PK. A AUC (TAU) foi medida como microgramas multiplicados pelo tempo(h) por mililitro (µg*h/mL).

Depuração Total do Corpo (CLT) Entre as Semanas 12 e 16 Após Belatacept 10mg/kg IV - População Farmacocinética

No Dia 84, as amostras de sangue obtidas da pré-dose (0 hora) e encerradas às 672 horas (h) no Dia 112. As amostras foram analisadas para belatacept por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) usando um método validado. Os parâmetros farmacocinéticos individuais dos participantes foram derivados dos dados de concentração sérica versus tempo usando um método não compartimental, usando um programa de análise farmacocinética validado (KineticaTM 4.4.1 dentro do eToolbox [versão 2.6.1]). Os tempos reais de amostragem foram usados ​​para cálculos PK. O CLT foi calculado dividindo a dose por AUC(TAU) e ajustado ao peso corporal. O CLT foi medido em mililitros por hora por kg de peso corporal (mL/h/kg).

Distribuição de volume em estado estacionário (Vss) após 10 mg/kg de belatacept IV entre as semanas 12 e 16 - População farmacocinética

No Dia 84, as amostras de sangue obtidas da pré-dose (0 hora) e encerradas às 672 horas (h) no Dia 112. As amostras foram analisadas para belatacept por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) usando um método validado. Os parâmetros farmacocinéticos individuais dos participantes foram derivados dos dados de concentração sérica versus tempo usando um método não compartimental, usando um programa de análise farmacocinética validado (KineticaTM 4.4.1 dentro do eToolbox [versão 2.6.1]). Os tempos reais de amostragem foram usados ​​para cálculos PK. O Vss foi calculado dividindo a dose pela AUC e multiplicando o tempo médio de residência (MRT). O Vss foi ajustado ao peso corporal e medido como litro por quilograma de peso corporal (l/kg).

Meia-vida sérica (T-HALF) entre as semanas 12 e 16 após Belatacept 10mg/kg IV - População farmacocinética

No Dia 84, as amostras de sangue obtidas da pré-dose (0 hora) e encerradas às 672 horas (h) no Dia 112. As amostras foram analisadas para belatacept por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) usando um método validado. Os parâmetros farmacocinéticos individuais dos participantes foram derivados dos dados de concentração sérica versus tempo usando um método não compartimental, usando um programa de análise farmacocinética validado (KineticaTM 4.4.1 dentro do eToolbox [versão 2.6.1]). Os tempos reais de amostragem foram usados ​​para cálculos PK. T-HALF foi calculado como ln2/Lz, onde Lz é o valor absoluto da inclinação da fase log-linear terminal. T-HALF é medido em horas (h).

Resumo da concentração sérica mínima de belatacept antes da dosagem até 3 anos após o transplante - população farmacocinética

As amostras de sangue foram obtidas antes e depois da dose em pontos de tempo designados até o Dia 112 e, posteriormente, as amostras pré-dose foram obtidas nos Dias 168 e 364, e então uma vez por ano até o final do Ano 3. As amostras foram analisadas para belatacept por enzima ensaio imunoabsorvente (ELISA) usando um método validado. Os parâmetros farmacocinéticos individuais dos participantes foram derivados dos dados de concentração sérica versus tempo usando um método não compartimental, usando um programa de análise farmacocinética validado (KineticaTM 4.4.1 dentro do eToolbox [versão 2.6.1]). Os tempos reais de amostragem foram usados ​​para cálculos PK. A concentração sérica mínima (Cmin) foi registrada diretamente das observações experimentais. Usando nenhum fator de ponderação, a fase log-linear terminal da curva de concentração-tempo foi identificada por regressão linear de mínimos quadrados de pelo menos 3 pontos de dados que produziram um critério G máximo, que também é referido como R-quadrado ajustado. A Cmin foi medida em microgramas por mililitro (µg/mL).

Rejeição Aguda, Perda do Enxerto e Morte até 3 Anos Pós-Transplante no Estudo Planejado e 1 Ano de Extensão de Longo Prazo - Todos os Participantes Tratados

Rejeição aguda de transplante definida como um evento clínico-patológico que requer evidência clínica e confirmação por biópsia por patologista central. A perda do enxerto foi definida como perda funcional ou perda física. O dia 1 é o dia do transplante.

Alteração média desde a linha de base até os dias 5, 28, 112, 168 e 364 no triptofano - todos os participantes tratados

A indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) é uma enzima catabolizadora de triptofano que pode ser induzida em células apresentadoras de antígenos pelo envolvimento de B7 pelo antígeno linfócito citotóxico 4 (CTLA-4). A depleção de triptofano em microambientes celulares tem um efeito inibitório nas células T e pode fazer parte de um efeito imunorregulador mais amplo da indução de IDO. A atividade de IDO foi determinada medindo a quantidade de triptofano e seu metabólito, quinurenina, em amostras de soro usando um método validado de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). A linha de base é definida como pré-dose. O triptofano foi medido em micromoles (µM)

Alteração média desde a linha de base até os dias 5, 28, 112, 168 e 364 em quinurenina - todos os participantes tratados

A indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) é uma enzima catabolizadora de triptofano que pode ser induzida em células apresentadoras de antígenos pelo envolvimento de B7 por CTLA-4. A depleção de triptofano em microambientes celulares tem um efeito inibitório nas células T e pode fazer parte de um efeito imunorregulador mais amplo da indução de IDO. A atividade de IDO foi determinada medindo a quantidade de triptofano e seu metabólito, quinurenina, em amostras de soro usando um método validado de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). A linha de base é definida como pré-dose. A quinurenina foi medida em micromoles (µM).