Belatacept farmakokinetisk prøve i nyretransplantasjon

Aktiv komparator: EN

Legemiddel: Belatacept

IV infusjon

Andre navn:

• BMS-224818

Aktiv komparator: B

Legemiddel: Belatacept

IV infusjon

Andre navn:

• BMS-224818

Gjennomsnittlig belatacept-serumkonsentrasjon mellom uke 12 og 16 etter nominell oppsamlingstid, etter 10 mg/kg IV belatacept - farmakokinetisk populasjon

Farmakokinetisk (PK) prøvetaking startet fra førdose (0 time) på dag 84 og avsluttet ved 672 timer (t) på dag 112 (mellom uke 12 til 16). Prøvene ble analysert for belatacept ved enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) ved bruk av en validert metode og målt som nanogram/milliliter (ng/mL). Mindre enn den nedre grensen for kvantifisering (LLQ), ble 3.000 ng/ml konsentrasjonsverdi behandlet som manglende.

Maksimal observert serumkonsentrasjon (Cmax) mellom uke 12 og 16 etter 10 mg/kg IV belatacept og bunnserumkonsentrasjon før dosering (Cmin) - farmakokinetisk populasjon

Cmax, Cmin måles i mikrogram per milliliter (µg/mL). På dag 84 ble blodprøver tatt fra førdose (0 time) og avsluttet ved 672 timer (t) på dag 112. Serumprøver ble analysert for belatacept ved hjelp av enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) ved bruk av en validert metode. Individuelle deltaker-PK-parametere ble utledet fra serumkonsentrasjon versus tidsdata ved bruk av en ikke-kompartmental metode, ved bruk av et validert PK-analyseprogram (KineticaTM 4.4.1 i eToolbox [versjon 2.6.1]). Faktiske prøvetakingstider ble brukt for PK-beregninger. Cmax og Cmin ble registrert direkte fra eksperimentelle observasjoner. Ved å ikke bruke noen vektingsfaktor ble den terminale log-lineære fasen av konsentrasjon-tid-kurven identifisert ved minste-kvadrat-lineær regresjon av minst 3 datapunkter som ga et maksimalt G-kriterium, som også refereres til som justert R-kvadrat. Verdier under nedre kvantifiseringsgrenser (LLQ), 0,003 µg/mL, ble satt til 0,0015 for beregning av sammendragsstatistikk.

Tid for maksimal observert serumkonsentrasjon (Tmax) mellom uke 12 og 16 etter 10 mg/kg IV belatacept - farmakokinetisk populasjon

Tmax målt i timer (h). På dag 84 ble blodprøver tatt fra pre-dose (0 time) og endte ved 672 (t) på dag 112. Prøvene ble analysert for belatacept ved hjelp av enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) ved bruk av en validert metode. Individuelle deltaker-PK-parametere ble utledet fra serumkonsentrasjon versus tidsdata ved bruk av en ikke-kompartmental metode, ved bruk av et validert PK-analyseprogram (KineticaTM 4.4.1 i eToolbox [versjon 2.6.1]). Faktiske prøvetakingstider ble brukt for PK-beregninger.

Areal under konsentrasjonstidskurven innenfor et doseringsintervall (AUC) (TAU) mellom uke 12 og 16 etter 10 mg/kg IV belatacept - farmakokinetisk populasjon

På dag 84 ble blodprøver tatt fra førdose (0 time) og avsluttet ved 672 timer (t) på dag 112. Prøvene ble analysert for belatacept ved hjelp av enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) ved bruk av en validert metode. Individuelle deltaker-PK-parametere ble utledet fra serumkonsentrasjon versus tidsdata ved bruk av en ikke-kompartmental metode, ved bruk av et validert PK-analyseprogram (KineticaTM 4.4.1 i eToolbox [versjon 2.6.1]). Arealet under konsentrasjon-tid-kurven i ett doseintervall [AUC(TAU), hvor TAU = 4 uker] ble beregnet ved å bruke den blandede log-lineære trapesalgoritmen i Kinetica. Faktiske prøvetakingstider ble brukt for PK-beregninger. AUC (TAU) ble målt som mikrogram multiplisert med tid (t) per milliliter (µg*t/mL).

Total Body Clearance (CLT) mellom uke 12 og 16 etter 10 mg/kg IV belatacept - farmakokinetisk populasjon

På dag 84 ble blodprøver tatt fra førdose (0 time) og avsluttet ved 672 timer (t) på dag 112. Prøvene ble analysert for belatacept ved hjelp av enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) ved bruk av en validert metode. Individuelle deltaker-PK-parametere ble utledet fra serumkonsentrasjon versus tidsdata ved bruk av en ikke-kompartmental metode, ved bruk av et validert PK-analyseprogram (KineticaTM 4.4.1 i eToolbox [versjon 2.6.1]). Faktiske prøvetakingstider ble brukt for PK-beregninger. CLT ble beregnet ved å dele dosen med AUC(TAU) og ble justert til kroppsvekt. CLT ble målt som milliliter per gang per kg kroppsvekt (mL/t/kg).

Steady-state volumdistribusjon (Vss) etter 10 mg/kg IV belatacept mellom uke 12 og 16 - farmakokinetisk populasjon

På dag 84 ble blodprøver tatt fra førdose (0 time) og avsluttet ved 672 timer (t) på dag 112. Prøvene ble analysert for belatacept ved hjelp av enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) ved bruk av en validert metode. Individuelle deltaker-PK-parametere ble utledet fra serumkonsentrasjon versus tidsdata ved bruk av en ikke-kompartmental metode, ved bruk av et validert PK-analyseprogram (KineticaTM 4.4.1 i eToolbox [versjon 2.6.1]). Faktiske prøvetakingstider ble brukt for PK-beregninger. Vss ble beregnet ved å dele dosen med AUC og multiplisere gjennomsnittlig oppholdstid (MRT). Vss ble justert til kroppsvekt og målt som liter per kilogram kroppsvekt (l/kg).

Serumhalveringstid (T-HALF) mellom uke 12 og 16 etter 10 mg/kg IV belatacept - farmakokinetisk populasjon

På dag 84 ble blodprøver tatt fra førdose (0 time) og avsluttet ved 672 timer (t) på dag 112. Prøvene ble analysert for belatacept ved hjelp av enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) ved bruk av en validert metode. Individuelle deltaker-PK-parametere ble utledet fra serumkonsentrasjon versus tidsdata ved bruk av en ikke-kompartmental metode, ved bruk av et validert PK-analyseprogram (KineticaTM 4.4.1 i eToolbox [versjon 2.6.1]). Faktiske prøvetakingstider ble brukt for PK-beregninger. T-HALF ble beregnet som ln2/Lz, hvor Lz er den absolutte verdien av helningen til den terminale log-lineære fasen. T-HALV måles i timer (h).

Sammendrag av bunnserumkonsentrasjon av belatacept før dosering opptil 3 år etter transplantasjon - farmakokinetisk populasjon

Blodprøver ble tatt før og etter dose på angitte tidspunkter frem til dag 112, og deretter ble prøver før dose tatt på dag 168 og 364, og deretter en gang årlig frem til slutten av år 3. Prøvene ble analysert for belatacept med enzym -linked immunosorbent assay (ELISA) ved bruk av en validert metode. Individuelle deltaker-PK-parametere ble utledet fra serumkonsentrasjon versus tidsdata ved bruk av en ikke-kompartmental metode, ved bruk av et validert PK-analyseprogram (KineticaTM 4.4.1 i eToolbox [versjon 2.6.1]). Faktiske prøvetakingstider ble brukt for PK-beregninger. Laveste serumkonsentrasjon (Cmin) ble registrert direkte fra eksperimentelle observasjoner. Ved å ikke bruke noen vektingsfaktor ble den terminale log-lineære fasen av konsentrasjon-tid-kurven identifisert ved minste-kvadrat-lineær regresjon av minst 3 datapunkter som ga et maksimalt G-kriterium, som også refereres til som justert R-kvadrat. Cmin ble målt som mikrogram per milliliter (µg/ml).

Akutt avvisning, tap av transplantat og død opptil 3 år etter transplantasjon i planlagt studie og 1 års langtidsforlengelse - alle behandlede deltakere

Akutt avvisning av transplantasjon definert som en klinisk patologisk hendelse som krever klinisk bevis og biopsibekreftelse av sentral patolog. Graft tap ble definert som enten funksjonelt tap eller fysisk tap. Dag 1 er transplantasjonsdagen.

Gjennomsnittlig endring fra baseline til dag 5, 28, 112, 168 og 364 i tryptofan – alle behandlede deltakere

Indolamin 2,3 dioksygenase (IDO) er et tryptofan-kataboliserende enzym som kan induseres i antigenpresenterende celler ved engasjement av B7 av cytotoksisk lymfocyttantigen 4 (CTLA-4). Tryptofanutarming i cellulære mikromiljøer har en hemmende effekt på T-celler og kan være en del av en bredere immunregulerende effekt av IDO-induksjon. IDO-aktiviteten ble bestemt ved å måle mengden tryptofan og dets metabolitt, kynurenin, i serumprøver ved å bruke en validert høyytelses væskekromatografi (HPLC) metode. Baseline er definert som pre-dose. Tryptofan ble målt i mikromol (µM)

Gjennomsnittlig endring fra baseline til dag 5, 28, 112, 168 og 364 i Kynurenine - alle behandlede deltakere

Indolamin 2,3 dioksygenase (IDO) er et tryptofan kataboliserende enzym som kan induseres i antigenpresenterende celler ved engasjement av B7 av CTLA-4. Tryptofanutarming i cellulære mikromiljøer har en hemmende effekt på T-celler og kan være en del av en bredere immunregulerende effekt av IDO-induksjon. IDO-aktiviteten ble bestemt ved å måle mengden tryptofan og dets metabolitt, kynurenin, i serumprøver ved å bruke en validert høyytelses væskekromatografi (HPLC) metode. Baseline er definert som pre-dose. Kynurenin ble målt i mikromol (µM).