Badanie farmakokinetyczne Belataceptu w transplantacji nerek

Aktywny komparator: A

Lek: Belatacept

Infuzja dożylna

Inne nazwy:

• BMS-224818

Aktywny komparator: B

Lek: Belatacept

Infuzja dożylna

Inne nazwy:

• BMS-224818

Średnie stężenie belataceptu w surowicy między 12. a 16. tygodniem według nominalnego czasu pobrania, po podaniu dożylnym 10 mg/kg belataceptu — populacja farmakokinetyczna

Pobieranie próbek danych farmakokinetycznych (PK) rozpoczęło się przed podaniem dawki (godz. 0) w dniu 84 i zakończyło o godzinie 672 (godz.) w dniu 112 (pomiędzy 12 a 16 tygodniem). Próbki analizowano na obecność belataceptu za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA) stosując zwalidowaną metodę i mierzono jako nanogramy/mililitr (ng/ml). Wartość stężenia poniżej dolnej granicy oznaczalności (LLQ) 3000 ng/ml uznano za brak.

Maksymalne obserwowane stężenie w surowicy (Cmax) między 12 a 16 tygodniem po podaniu dożylnym 10 mg/kg belataceptu i minimalne stężenie w surowicy przed podaniem dawki (Cmin) — populacja farmakokinetyczna

Cmax, Cmin są mierzone w mikrogramach na mililitr (µg/ml). W dniu 84 próbki krwi pobrano z przed podaniem dawki (godz. 0) i zakończyło się o godzinie 672 (godz.) w dniu 112. Próbki surowicy analizowano na obecność belataceptu za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA), stosując zwalidowaną metodę. Parametry farmakokinetyczne poszczególnych uczestników uzyskano na podstawie danych dotyczących stężenia w surowicy w funkcji czasu, stosując metodę niekompartmentową, stosując zwalidowany program do analizy farmakokinetycznej (KineticaTM 4.4.1 w eToolbox [wersja 2.6.1]). Do obliczeń PK wykorzystano rzeczywiste czasy pobierania próbek. Cmax i Cmin rejestrowano bezpośrednio z obserwacji eksperymentalnych. Nie stosując współczynnika ważenia, końcową logarytmiczno-liniową fazę krzywej stężenie-czas zidentyfikowano przez regresję liniową metodą najmniejszych kwadratów dla co najmniej 3 punktów danych, która dała maksymalne kryterium G, które jest również określane jako skorygowane R-kwadrat. Wartości poniżej dolnych granic oznaczalności (LLQ), 0,003 µg/ml, zostały ustawione na 0,0015 do obliczenia statystyk zbiorczych.

Czas maksymalnego obserwowanego stężenia w surowicy (Tmax) między 12. a 16. tygodniem po podaniu dożylnym 10 mg/kg belataceptu — populacja farmakokinetyczna

Tmax mierzony w godzinach (h). W dniu 84 próbki krwi pobrano od dawki przed podaniem (godz. 0) i zakończono o godzinie 672 (godz.) w dniu 112. Próbki analizowano na obecność belataceptu za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA), stosując zwalidowaną metodę. Parametry farmakokinetyczne poszczególnych uczestników uzyskano na podstawie danych dotyczących stężenia w surowicy w funkcji czasu, stosując metodę niekompartmentową, stosując zwalidowany program do analizy farmakokinetycznej (KineticaTM 4.4.1 w eToolbox [wersja 2.6.1]). Do obliczeń PK wykorzystano rzeczywiste czasy pobierania próbek.

Pole pod krzywą stężenia w czasie w przedziale dawkowania (AUC) (TAU) między 12. a 16. tygodniem po podaniu belataceptu dożylnie w dawce 10 mg/kg – populacja farmakokinetyczna

W dniu 84 próbki krwi pobrano z przed podaniem dawki (godz. 0) i zakończyło się o godzinie 672 (godz.) w dniu 112. Próbki analizowano na obecność belataceptu za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA), stosując zwalidowaną metodę. Parametry farmakokinetyczne poszczególnych uczestników uzyskano na podstawie danych dotyczących stężenia w surowicy w funkcji czasu, stosując metodę niekompartmentową, stosując zwalidowany program do analizy farmakokinetycznej (KineticaTM 4.4.1 w eToolbox [wersja 2.6.1]). Pole powierzchni pod krzywą stężenie-czas w jednym przedziale dawki [AUC(TAU), gdzie TAU = 4 tygodnie] obliczono stosując mieszany logarytmiczno-liniowy algorytm trapezowy w Kinetica. Do obliczeń PK wykorzystano rzeczywiste czasy pobierania próbek. AUC (TAU) mierzono jako mikrogramy pomnożone przez czas (h) na mililitr (µg*h/ml).

Całkowity klirens ciała (CLT) między 12. a 16. tygodniem po podaniu belataceptu dożylnie w dawce 10 mg/kg — populacja farmakokinetyczna

W dniu 84 próbki krwi pobrano z przed podaniem dawki (godz. 0) i zakończyło się o godzinie 672 (godz.) w dniu 112. Próbki analizowano na obecność belataceptu za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA), stosując zwalidowaną metodę. Parametry farmakokinetyczne poszczególnych uczestników uzyskano na podstawie danych dotyczących stężenia w surowicy w funkcji czasu, stosując metodę niekompartmentową, stosując zwalidowany program do analizy farmakokinetycznej (KineticaTM 4.4.1 w eToolbox [wersja 2.6.1]). Do obliczeń PK wykorzystano rzeczywiste czasy pobierania próbek. CLT obliczono dzieląc dawkę przez AUC(TAU) i dostosowano do masy ciała. CLT mierzono w mililitrach na czas na kg masy ciała (ml/h/kg).

Dystrybucja objętości w stanie stacjonarnym (Vss) po dawce 10 mg/kg dożylnie belataceptu między 12. a 16. tygodniem — populacja farmakokinetyczna

W dniu 84 próbki krwi pobrano z przed podaniem dawki (godz. 0) i zakończyło się o godzinie 672 (godz.) w dniu 112. Próbki analizowano na obecność belataceptu za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA), stosując zwalidowaną metodę. Parametry farmakokinetyczne poszczególnych uczestników uzyskano na podstawie danych dotyczących stężenia w surowicy w funkcji czasu, stosując metodę niekompartmentową, stosując zwalidowany program do analizy farmakokinetycznej (KineticaTM 4.4.1 w eToolbox [wersja 2.6.1]). Do obliczeń PK wykorzystano rzeczywiste czasy pobierania próbek. Vss obliczono dzieląc dawkę przez AUC i mnożąc średni czas przebywania (MRT). Vss dostosowano do masy ciała i zmierzono w litrach na kilogram masy ciała (l/kg).

Okres półtrwania w surowicy (T-HALF) między 12. a 16. tygodniem po dawce 10 mg/kg dożylnie belataceptu — populacja farmakokinetyczna

W dniu 84 próbki krwi pobrano z przed podaniem dawki (godz. 0) i zakończyło się o godzinie 672 (godz.) w dniu 112. Próbki analizowano na obecność belataceptu za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA), stosując zwalidowaną metodę. Parametry farmakokinetyczne poszczególnych uczestników uzyskano na podstawie danych dotyczących stężenia w surowicy w funkcji czasu, stosując metodę niekompartmentową, stosując zwalidowany program do analizy farmakokinetycznej (KineticaTM 4.4.1 w eToolbox [wersja 2.6.1]). Do obliczeń PK wykorzystano rzeczywiste czasy pobierania próbek. T-HALF obliczono jako ln2/Lz, gdzie Lz jest wartością bezwzględną nachylenia końcowej logarytmiczno-liniowej fazy. T-HALF mierzy się w godzinach (h).

Podsumowanie minimalnego stężenia belataceptu w surowicy przed podaniem dawki do 3 lat po przeszczepie — populacja farmakokinetyczna

Próbki krwi pobierano przed i po podaniu dawki w wyznaczonych punktach czasowych do dnia 112, a następnie próbki krwi przed podaniem dawki pobierano w dniach 168 i 364, a następnie raz w roku do końca roku 3. Próbki analizowano pod kątem belataceptu za pomocą enzymu -połączony test immunosorpcyjny (ELISA) przy użyciu zwalidowanej metody. Parametry farmakokinetyczne poszczególnych uczestników uzyskano na podstawie danych dotyczących stężenia w surowicy w funkcji czasu, stosując metodę niekompartmentową, stosując zwalidowany program do analizy farmakokinetycznej (KineticaTM 4.4.1 w eToolbox [wersja 2.6.1]). Do obliczeń PK wykorzystano rzeczywiste czasy pobierania próbek. Najniższe stężenie w surowicy (Cmin) rejestrowano bezpośrednio z obserwacji doświadczalnych. Nie stosując współczynnika ważenia, końcową logarytmiczno-liniową fazę krzywej stężenie-czas zidentyfikowano przez regresję liniową metodą najmniejszych kwadratów dla co najmniej 3 punktów danych, która dała maksymalne kryterium G, które jest również określane jako skorygowane R-kwadrat. Cmin mierzono w mikrogramach na mililitr (µg/ml).

Ostre odrzucenie, utrata przeszczepu i zgon do 3 lat po przeszczepie w planowanym badaniu i roczne przedłużenie – wszyscy leczeni uczestnicy

Ostre odrzucenie przeszczepu zdefiniowane jako zdarzenie kliniczno-patologiczne wymagające dowodu klinicznego i potwierdzenia biopsji przez centralnego patologa. Utratę przeszczepu zdefiniowano jako utratę funkcjonalną lub fizyczną. Dzień 1 to dzień przeszczepu.

Średnia zmiana od wartości początkowej do dni 5, 28, 112, 168 i 364 w tryptofanie — wszyscy leczeni uczestnicy

Dioksygenaza indolamino-2,3 (IDO) jest enzymem katabolizującym tryptofan, który może być indukowany w komórkach prezentujących antygen przez zaangażowanie B7 przez cytotoksyczny antygen limfocytów 4 (CTLA-4). Wyczerpanie tryptofanu w mikrośrodowiskach komórkowych ma hamujący wpływ na limfocyty T i może być częścią szerszego efektu immunoregulacyjnego indukcji IDO. Aktywność IDO określono, mierząc ilość tryptofanu i jego metabolitu, kinureniny, w próbkach surowicy, stosując zwalidowaną metodę wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Wartość wyjściową definiuje się jako wartość przed podaniem dawki. Tryptofan mierzono w mikromolach (µM)

Średnia zmiana od punktu początkowego do dni 5, 28, 112, 168 i 364 w Kynurenine - wszyscy leczeni uczestnicy

2,3-dioksygenaza indolaminy (IDO) jest enzymem katabolizującym tryptofan, który może być indukowany w komórkach prezentujących antygen przez zaangażowanie B7 przez CTLA-4. Wyczerpanie tryptofanu w mikrośrodowiskach komórkowych ma hamujący wpływ na limfocyty T i może być częścią szerszego efektu immunoregulacyjnego indukcji IDO. Aktywność IDO określono, mierząc ilość tryptofanu i jego metabolitu, kinureniny, w próbkach surowicy, stosując zwalidowaną metodę wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Wartość wyjściową definiuje się jako wartość przed podaniem dawki. Kynureninę mierzono w mikromolach (µM).