- ICH GCP
- USA klinikai vizsgálatok nyilvántartása
- Klinikai vizsgálat NCT01099150
Az étcsokoládé és a vérlemezkék funkciója az emberekben
A flavan-3-olokban dúsított étcsokoládé fogyasztásának akut hatásai a vérlemezkék működésére és a vérlemezke-proteómára
A szív- és érrendszeri betegségek világszerte a halálozás egyik fő oka, és minden harmadik globális halálozásért felelősek. A szív- és érrendszeri megbetegedések fő jellemzője a károsodott véráramlás és a vérrögképződés. A vérlemezkék vérrögképző sejtek, amelyek felelősek a vérzés megakadályozásáért. Betegség esetén azonban túlságosan aktiválódhatnak, elősegítve a vérrögképződést és az erek elzáródását.
A gyümölcsökben és zöldségekben gazdag étrend fogyasztása számos mechanizmuson keresztül csökkenti a szív- és érrendszeri betegségek okozta halálozást, beleértve a vérlemezke-alvadás és aggregáció megelőzését. Bizonyos bizonyítékok arra utalnak, hogy a vérlemezkék aggregációját a flavan-3-olok néven ismert vegyületcsoport befolyásolhatja, amelyek különféle élelmiszerekben, különösen a kakaóban találhatók. Azonban még nem teljesen ismertek azok a mechanizmusok, amelyek révén ezek a vegyületek befolyásolják a vérlemezkék működését. Olyan humán vizsgálatot terveztünk, amely felméri azokat a mechanizmusokat, amelyek révén a kakaóból származó flavan-3-olok jótékonyan befolyásolják a vérlemezke-funkciót és a vérlemezke-proteomot.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
A szív- és érrendszeri megbetegedések (CVD) világszerte a korai halálozások elsődleges oka, az Egyesült Királyságban, különösen Skóciában az előfordulási arány a legmagasabbak között van világszerte. Így a szív- és érrendszeri betegségek leghatékonyabb megelőzésére szolgáló étrend-összetevők azonosítása széles körű közegészségügyi előnyökkel járhat.
A növényi eredetű termékekben gazdag étrend fogyasztása véd a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásától. Az ilyen hatásokat részben a polifenoloknak tulajdonítják, amelyek nem tápláló, de potenciálisan bioaktív másodlagos metabolitok, amelyek mindenütt megtalálhatók a gyümölcsökben, zöldségekben, gyógynövényekben, fűszerekben, teákban és borokban. Úgy gondolják, hogy a polifenolok szív- és érrendszeri betegségekre gyakorolt jótékony hatásai – legalábbis részben – közvetítettek, bár javítják a vérlemezkék funkcióját. Legalább 10 humán intervenciós vizsgálat megállapította a kakaótermékek következetes és robusztus jótékony hatását a vérlemezkék működésére, de sajnos ezek a vizsgálatok csak egy-két módszert használtak a vérlemezkefunkció értékelésére, így csak korlátozott betekintést kaptak a vérlemezkék komplex élettani viselkedésébe. Ezen túlmenően ezen vizsgálatok egyike sem értékelte azokat a lehetséges mechanizmusokat, amelyek révén a flavan-3-olok gátolhatják a vérlemezkék működését. Schramm et al. kimutatták, hogy a flavan-3-olokban és oligomerjeikben (procianidinek) gazdag csokoládé fogyasztása a prosztaciklin, egy erős vérlemezke-gátló fokozott termeléséhez vezet. Ezt a megállapítást akkor is megfigyelték, amikor az aorta endothel sejtjeit procianidinekkel kezelték in vitro. Így az endoteliális sejtekben a prosztaciklin termelés stimulálása egy olyan útvonalat tükrözhet, amelyen keresztül a flavan-3-olok közvetve gátolják a vérlemezke-aktivációt. A szakirodalom sok más lehetséges mechanizmust is tárgyal, de ez idáig az ilyen mechanizmusokra vonatkozó bizonyítékok korlátozottak vagy nem léteznek.
Ebben a tanulmányban a flavan-3-olokban dúsított csokoládé fogyasztásának a thrombocyta-funkcióra gyakorolt hatását vizsgáljuk, nemcsak a vérlemezke-aggregáció, hanem az in vitro koaguláció és a vérlemezke-aktiváció mérésével is egészséges emberekben. Ezenkívül megvizsgáljuk a flavan-3-olok fogyasztásának a vérlemezke-proteom szabályozására gyakorolt hatását, hogy megvilágítsuk azokat az útvonalakat, amelyeken keresztül ezek a bioaktív kakaóvegyületek befolyásolják a vérlemezkék működését.
HIPOTÉZIS
A flavan-3-olokban dúsított, mérsékelt mennyiségű étcsokoládé akut fogyasztása csökkenti a vérlemezkék aktivációját és aggregációját, mivel csökkenti az endothelsejtek által termelt tromboxán A2 szintjét.
CÉLKITŰZÉSEK
A javasolt vizsgálat fő célja annak meghatározása, hogy 60 g flavan-3-olokban dúsított étcsokoládé fogyasztása csökkenti-e a vérlemezkék aktivációját és aggregációját a tromboxán A2 szintjének csökkentésével, valamint annak felmérése, hogy milyen egyéb mechanizmusok is szerepet játszhatnak.
A javasolt tanulmány konkrét céljai a következők:
- 60 g flavan-3-olokban dúsított étcsokoládé akut fogyasztása, összehasonlítva az alacsony flavan-3-ol tartalmú standard étcsokoládéval és a flavan-3-olokat nem tartalmazó fehér csokoládéval, befolyásolja-e a vérlemezkék aggregációját, a tromboxán A2 képződést az aggregáció során, in vitro vérzési idő, P-szelektin expresszió és a fibrinogén receptor aktiválása;
- A 60 g flavan-3-olokban dúsított étcsokoládé akut bevitele a standard étcsokoládéhoz és fehér csokoládéhoz képest befolyásolja-e a vérlemezke-proteomot, és ezáltal a vérlemezke-funkció potenciális új biomarkereit, valamint az anti- oxidáló enzimek;
- a flavan-3-olok és metabolitjaik azonossága és koncentrációja a plazmában és/vagy a vizeletben 2 és 6 órával 60 g flavan-3-olokban dúsított étcsokoládé akut bevétele után, összehasonlítva a standard étcsokoládéval és fehér csokoládéval.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- Nem alkalmazható
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Aberdeenshire
-
Aberdeen, Aberdeenshire, Egyesült Királyság, AB21 9SB
- University of Aberdeen Rowett Institute of Nutrition and Health
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Egészséges férfi és/vagy női önkéntesek, 18 és 70 év közöttiek
Kizárási kritériumok:
Az alanyok kizárásra kerülnek, ha:
- aszpirint vagy aszpirint tartalmazó gyógyszereket, egyéb gyulladáscsökkentő szereket, vagy bármilyen olyan gyógyszert vagy gyógynövényből készült gyógyszert szed, amelyről ismert, hogy megváltoztatja a vérlemezkék működését vagy általában a vérzéscsillapító rendszert (minimum egy hónapos kiürülési időszak nélkül)
- halolajat vagy ligetszépe olajat vagy zsírban oldódó vitamin-kiegészítőket szed az elmúlt 4 hétben
- olyan gyógyszert szed, amelyről ismert, hogy befolyásolja a lipid- és/vagy glükóz-anyagcserét
- hormonpótló kezelést kapnak
- cukorbetegség, magas vérnyomás, vese-, máj-, hematológiai betegség, gyomor-bélrendszeri rendellenességek, endokrin rendellenességek, szívkoszorúér-betegség, fertőzés vagy rák bármely ismert klinikai tünete van rajtuk.
- alkohollal vagy bármilyen más kábítószerrel való visszaélésben szenvednek, vagy étkezési zavarban szenvednek
- általában vegetáriánus étrendet fogyasztanak
- BMI-jük 18 alatti vagy 35 kg/nm felett van
- hetente több mint 6 órát végeznek erőteljes testmozgásban
- rendellenes menstruációs ciklusuk van
- terhesek
- allergiásak a kakaóra vagy a tábla csokoládéban található bármely összetevőre
- egy fél liter vért adtak transzfúziós célból az elmúlt hónapban
- alacsony a vérlemezkeszámuk (< 170 x 10E09/L)
- vérvételre és/vagy kanülálásra alkalmatlan vénáik vannak
- hematokrituk 40% alatti a férfiaknál és 35% a nőknél
- hemoglobinjuk 130 g/l alatt van a férfiaknál és 115 g/l a nőknél
- nem tudnak egyedül utazni az aberdeeni Rowett Táplálkozási és Egészségügyi Intézetbe az egyes beavatkozásokra
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Megelőzés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Crossover kiosztás
- Maszkolás: Egyetlen
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
---|---|
Kísérleti: 42 egészséges önkéntes – crossover
Három beavatkozás (60 g flavan-3-olokkal dúsított étcsokoládé, 60 g standard étcsokoládé vagy 60 g fehér csokoládé) akut fogyasztása három különböző napon (legalább 2 hét különbséggel) véletlenszerű sorrendben. Étkezés utáni mérések: t = 0 óra, t = 2 óra és t = 6 óra. |
60 g csokoládé akut elfogyasztása (15 percen belül), amely ~900 mg összes flavan-3-olt és procianidint tartalmaz.
Más nevek:
60 g csokoládé akut elfogyasztása (15 percen belül), amely összesen ~400 mg flavan-3-olt és procianidint tartalmaz.
60 g flavan-3-olokat és procianidint nem tartalmazó fehér csokoládé akut fogyasztása (15 percen belül).
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
---|---|---|
Változás a vérlemezkében gazdag plazma fényáteresztési aggregometriájában
Időkeret: Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
|
Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
---|---|---|
Az ex vivo vérzési idő változása a Thrombocyta Function Analyzer-100 (PFA-100) segítségével
Időkeret: Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
Kollagén-epinefrin bevonatú patronok használata.
|
Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
A P-szelektin expressziójának változása és a fibrinogén receptor aktiválása áramlási citometriával
Időkeret: Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
|
Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
A flavan-3-olok és metabolitjaik szintje a plazmában és a vizeletben
Időkeret: Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
|
Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
Változások a vérlemezke proteomában
Időkeret: Ebéd után, 2 órával a csokoládé bevétele után
|
2D-gél elektroforézis és fehérjék LC-MS/MS azonosítása.
|
Ebéd után, 2 órával a csokoládé bevétele után
|
Az ADP és a TRAP által kiváltott változások a tromboxán A2 termelésben
Időkeret: Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
Enzimhez kötött immunszorbens vizsgálat (ELISA) alkalmazása plazmában thrombocyta-aggregáció után
|
Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
A prosztaciklin és/vagy leukotriének szintje a plazmában
Időkeret: Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
Nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (HPLC) és/vagy immunoassay alkalmazása
|
Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
Összes fenoltartalom a vizeletben
Időkeret: Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
A Folin-Ciocalteu assay használata
|
Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
Összes katechin a vizeletben
Időkeret: Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
A DMACA-teszt egy adaptációját használva
|
Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
A vizelet kreatininje
Időkeret: Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
Thermo KONELAB 30 szelektív kémiai analizátor (Thermo Scientific, Hertfordshire, Egyesült Királyság) és a hozzá tartozó készlet használatával A vizelet flavan-3-olok és az összes fenol szintjének normalizálására használandó vizeletmintákból. |
Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
Flavan-3-ol és procianidin tartalmának elemzése tanulmányi csokoládékban
Időkeret: A beavatkozási időszak elején (2009. április) és végén (2009. október)
|
HPLC módszerrel
|
A beavatkozási időszak elején (2009. április) és végén (2009. október)
|
Plazma- és vizeletminták nem célzott 1H-NMR-je
Időkeret: Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
Metabolikus profil kialakítása – a bevitel markerei és a gazdaszervezet metabolizmusára gyakorolt lehetséges hatások
|
Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
A vizeletminták nem célzott LC-MS-e
Időkeret: Étkezés után, közvetlenül a csokoládéfogyasztás előtt és 6 órával utána
|
Metabolikus profil kialakítása – a bevitel markerei és a gazdaszervezet metabolizmusára gyakorolt lehetséges hatások
|
Étkezés után, közvetlenül a csokoládéfogyasztás előtt és 6 órával utána
|
Az oxidatív stressz markerei a plazmában
Időkeret: Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
|
Étkezés után, akár 6 órával a csokoládé fogyasztása után
|
Tanulmányi csokoládék zsírsavelemzése
Időkeret: Röviddel a beavatkozási időszak befejezése után (2009. február)
|
A zsírsav-metilészter (FAME) analízis és gázkromatográfiás megközelítés alkalmazása
|
Röviddel a beavatkozási időszak befejezése után (2009. február)
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Baukje de Roos, MSc PhD, University of Aberdeen Rowett Institute of Nutrition and Health
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Baba S, Osakabe N, Yasuda A, Natsume M, Takizawa T, Nakamura T, Terao J. Bioavailability of (-)-epicatechin upon intake of chocolate and cocoa in human volunteers. Free Radic Res. 2000 Nov;33(5):635-41. doi: 10.1080/10715760000301151.
- Bordeaux B, Yanek LR, Moy TF, White LW, Becker LC, Faraday N, Becker DM. Casual chocolate consumption and inhibition of platelet function. Prev Cardiol. 2007 Fall;10(4):175-80. doi: 10.1111/j.1520-037x.2007.06693.x.
- de Roos B, Duthie SJ, Polley AC, Mulholland F, Bouwman FG, Heim C, Rucklidge GJ, Johnson IT, Mariman EC, Daniel H, Elliott RM. Proteomic methodological recommendations for studies involving human plasma, platelets, and peripheral blood mononuclear cells. J Proteome Res. 2008 Jun;7(6):2280-90. doi: 10.1021/pr700714x. Epub 2008 May 20.
- Flammer AJ, Hermann F, Sudano I, Spieker L, Hermann M, Cooper KA, Serafini M, Luscher TF, Ruschitzka F, Noll G, Corti R. Dark chocolate improves coronary vasomotion and reduces platelet reactivity. Circulation. 2007 Nov 20;116(21):2376-82. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.713867. Epub 2007 Nov 5.
- Guerrero JA, Navarro-Nunez L, Lozano ML, Martinez C, Vicente V, Gibbins JM, Rivera J. Flavonoids inhibit the platelet TxA(2) signalling pathway and antagonize TxA(2) receptors (TP) in platelets and smooth muscle cells. Br J Clin Pharmacol. 2007 Aug;64(2):133-44. doi: 10.1111/j.1365-2125.2007.02881.x. Epub 2007 Apr 10.
- Hamed MS, Gambert S, Bliden KP, Bailon O, Singla A, Antonino MJ, Hamed F, Tantry US, Gurbel PA. Dark chocolate effect on platelet activity, C-reactive protein and lipid profile: a pilot study. South Med J. 2008 Dec;101(12):1203-8. doi: 10.1097/SMJ.0b013e31818859eb. Erratum In: South Med J. 2009 Mar;102(3):332. Anand, Singla [corrected to Singla, Anand].
- Heptinstall S, May J, Fox S, Kwik-Uribe C, Zhao L. Cocoa flavanols and platelet and leukocyte function: recent in vitro and ex vivo studies in healthy adults. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47 Suppl 2:S197-205; discussion S206-9. doi: 10.1097/00005344-200606001-00015.
- Hermann F, Spieker LE, Ruschitzka F, Sudano I, Hermann M, Binggeli C, Luscher TF, Riesen W, Noll G, Corti R. Dark chocolate improves endothelial and platelet function. Heart. 2006 Jan;92(1):119-20. doi: 10.1136/hrt.2005.063362. No abstract available.
- Hubbard GP, Wolffram S, de Vos R, Bovy A, Gibbins JM, Lovegrove JA. Ingestion of onion soup high in quercetin inhibits platelet aggregation and essential components of the collagen-stimulated platelet activation pathway in man: a pilot study. Br J Nutr. 2006 Sep;96(3):482-8.
- Hubbard GP, Wolffram S, Lovegrove JA, Gibbins JM. Ingestion of quercetin inhibits platelet aggregation and essential components of the collagen-stimulated platelet activation pathway in humans. J Thromb Haemost. 2004 Dec;2(12):2138-45. doi: 10.1111/j.1538-7836.2004.01067.x.
- Innes AJ, Kennedy G, McLaren M, Bancroft AJ, Belch JJ. Dark chocolate inhibits platelet aggregation in healthy volunteers. Platelets. 2003 Aug;14(5):325-7. doi: 10.1080/0953710031000123681.
- Mavrommatis Y, O'Kennedy N, de Roos B et al. Effect of eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid intervention on platelet aggregation: does soluble epoxide hydrolase play a role? unpublished, 2010
- Murphy KJ, Chronopoulos AK, Singh I, Francis MA, Moriarty H, Pike MJ, Turner AH, Mann NJ, Sinclair AJ. Dietary flavanols and procyanidin oligomers from cocoa (Theobroma cacao) inhibit platelet function. Am J Clin Nutr. 2003 Jun;77(6):1466-73. doi: 10.1093/ajcn/77.6.1466.
- Nardini M, Natella F, Scaccini C. Role of dietary polyphenols in platelet aggregation. A review of the supplementation studies. Platelets. 2007 May;18(3):224-43. doi: 10.1080/09537100601078083.
- Natella F, Nardini M, Belelli F, Pignatelli P, Di Santo S, Ghiselli A, Violi F, Scaccini C. Effect of coffee drinking on platelets: inhibition of aggregation and phenols incorporation. Br J Nutr. 2008 Dec;100(6):1276-82. doi: 10.1017/S0007114508981459. Epub 2008 Apr 28.
- Natella F, Nardini M, Virgili F, Scaccini C. Role of dietary polyphenols in the platelet aggregation network - A review of the in vitro studies. Curr Top Nutraceut Res 4(1): 1-22, 2006.
- Ostertag LM, O'Kennedy N, Kroon PA, Duthie GG, de Roos B. Impact of dietary polyphenols on human platelet function--a critical review of controlled dietary intervention studies. Mol Nutr Food Res. 2010 Jan;54(1):60-81. doi: 10.1002/mnfr.200900172.
- Pearson DA, Paglieroni TG, Rein D, Wun T, Schramm DD, Wang JF, Holt RR, Gosselin R, Schmitz HH, Keen CL. The effects of flavanol-rich cocoa and aspirin on ex vivo platelet function. Thromb Res. 2002 May 15;106(4-5):191-7. doi: 10.1016/s0049-3848(02)00128-7.
- Rechner AR, Kroner C. Anthocyanins and colonic metabolites of dietary polyphenols inhibit platelet function. Thromb Res. 2005;116(4):327-34. doi: 10.1016/j.thromres.2005.01.002. Epub 2005 Feb 8.
- Rein D, Paglieroni TG, Wun T, Pearson DA, Schmitz HH, Gosselin R, Keen CL. Cocoa inhibits platelet activation and function. Am J Clin Nutr. 2000 Jul;72(1):30-5. doi: 10.1093/ajcn/72.1.30.
- Schewe T, Sadik C, Klotz LO, Yoshimoto T, Kuhn H, Sies H. Polyphenols of cocoa: inhibition of mammalian 15-lipoxygenase. Biol Chem. 2001 Dec;382(12):1687-96. doi: 10.1515/BC.2001.204.
- Schramm DD, Wang JF, Holt RR, Ensunsa JL, Gonsalves JL, Lazarus SA, Schmitz HH, German JB, Keen CL. Chocolate procyanidins decrease the leukotriene-prostacyclin ratio in humans and human aortic endothelial cells. Am J Clin Nutr. 2001 Jan;73(1):36-40. doi: 10.1093/ajcn/73.1.36.
- Wang-Polagruto JF, Villablanca AC, Polagruto JA, Lee L, Holt RR, Schrader HR, Ensunsa JL, Steinberg FM, Schmitz HH, Keen CL. Chronic consumption of flavanol-rich cocoa improves endothelial function and decreases vascular cell adhesion molecule in hypercholesterolemic postmenopausal women. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47 Suppl 2:S177-86; discussion S206-9. doi: 10.1097/00005344-200606001-00013.
Hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 600
- 09/002 (Egyéb azonosító: Rowett Human Studies Ethical Review Panel)
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .
Klinikai vizsgálatok a Szív-és érrendszeri betegségek
-
University of Texas at AustinBefejezveCardiovascular FitnessEgyesült Államok
-
University of Wisconsin, MadisonWisconsin Department of Public InstructionBefejezveElhízottság | Cardiovascular Fitness
-
San Diego State UniversityArizona State UniversityBefejezveA fizikai aktivitás | Cardiovascular FitnessEgyesült Államok
-
Ottawa Hospital Research InstituteBefejezveFeszültség | Válságerőforrás-kezelési (CRM) készségek | Fejlett Cardiovascular Life Support (ACLS) készségekKanada
-
Ramsay Générale de SantéDr Céline FAUREIsmeretlenVeseelégtelenség | Retina képalkotás | Cardiovascular BiomarkerFranciaország