PiCCA vizsgálat (panitumumab ciszplatinnal/gemcitabinnal kombinációban) (PiCCA)

A vizsgálat indoklása a panitumumab klinikai aktivitásának értékelése a standard ciszplatin/gemcitabin kemoterápiával együtt cholangiocarcinomában és epehólyag carcinomában szenvedő betegeknél az első vonalbeli terápiában.

A kolangiokarcinóma (CCA) egy epeutakból származó hámrák, amely kolangiociták differenciálódási jellemzőivel rendelkezik. A CCA a második leggyakoribb elsődleges máj rosszindulatú daganat, és epidemiológiai vizsgálatok szerint előfordulása növekszik a nyugati országokban. A máj-epe rosszindulatú daganatai a világszerte 7,6 millió rákkal összefüggő éves haláleset 13%-áért, a CCA pedig a máj-epe rosszindulatú daganataiból eredő halálozások körülbelül 20%-áért (Kubicka és Manns 2000; Kubicka 2004; Blechacz és Gores 2008; Malek et al.).

Az epehólyag- vagy epevezetékrákos betegek egyetlen gyógymódja a műtéti reszekció. A fejlett CCA prognózisa pusztító. Csak korlátozott számú tanulmány létezik az eperák szisztémás kezelési lehetőségeiről. Az epehólyag- és epevezeték-karcinómák mérsékelten kemoterápiára érzékeny daganatok. Az objektív válaszarány a II. fázisú vizsgálatokban 5-FU vagy gemcitabin monokemoterápiával 10-30% között van (Kubicka et al. 2001b). Magasabb, 20-50%-os válaszarányt figyeltek meg a II. fázisú vizsgálatok során kombinált kemoterápiával, különösen a gemcitabin/ciszplatin kombinációval (Kubicka 2004; Malek et al. 2007).

A közelmúltban először mutatták ki a teljes túlélés javulását egy nagy, randomizált, III. fázisú vizsgálatban a ciszplatin és gemcitabin kemoterápiás kombinációjával (n=206) a gemcitabin monokemoterápiával összehasonlítva (n=204) (Valle et al. 2009). . A teljes túlélés mediánja 8,2 hónap volt a monoterápiás karon, míg a kombinációs karon 11,7 hónap (p=0,002). A vizsgálat eredményeként a ciszplatin (25 mg/m² d1,8) és a gemcitabin (1000 mg/m² d1,8) kombinációját kell tekinteni a standard első vonalbeli kemoterápiaként irreszekálható cholangio- vagy epehólyag-karcinómában szenvedő betegeknél.

A CCA molekuláris patogenezisének egyre növekvő ismerete új terápiás lehetőségeket nyit a molekuláris célzásban (Blechacz és Gores 2008). Különösen az EGFR jelátvitel tűnik fontosnak a CCA tumornövekedésében. Kimutatták, hogy az EGFR jelátvitel gátlása jelentősen elnyomja a CCA-sejtek növekedését (Blechacz és Gores 2008). Ezenkívül az EGFR közvetlenül aktiválható epesavakkal, és elősegítheti a CCA-sejtek proliferációját, ami egy lehetséges magyarázat a CCA által az epefákra kifejtett tropizmusra. Kimutatták, hogy a CCA-ban az EGFR aktiválódása azáltal tart fenn, hogy nem sikerül internalizálni a ligandum-receptor komplexet, amely a receptor inaktiválásához elengedhetetlen homeosztatikus mechanizmus. Az EGFR foszforilációja a p42/44 MAPK és p38 MAPK kinázok aktiválódását eredményezi, amelyek viszont növelik a ciklooxigenáz 2 expresszióját a CCA sejtekben.

Az EGFR-jelátvitel lényeges hozzájárulására vonatkozó további bizonyítékok az IL-6-tal végzett vizsgálatokból származnak (Blechacz és Gores 2008). Az IL-6 kulcsfontosságú citokin a CCA patogenezisében. Az IL-6-ot magas szinten termelik a CCA-sejtek, és megemelkedett IL-6-szérumkoncentrációról számoltak be CCA-betegeknél. Kimutatták, hogy az IL-6 és az EGFR között keresztkommunikáció van, ami az IL-6 által közvetített EGFR túlzott expresszióját eredményezi.

A közelmúltban számoltak be egy randomizált II. fázisú gemcitabin és oxaliplatin (GEMOX) vizsgálatának első eredményeiről előrehaladott eperákos betegeknél, önmagában vagy cetuximabbal kombinációban (Malka et al. 2009). A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy a cetuximabbal kezelt kísérleti karban 4 hónapig 60%-ot meghaladó PFS-arányt érjenek el. A bevont betegeket nem monitorozták RAS vagy B-RAF mutációk szempontjából. A GEMOX kemoterápiához (n=51) képest azonban a GEMOX+cetuximab (n=50) 4 hónapos PFS-arány növekedést mutatott (50% versus 61%), és javult a medián PFS (5 versus 7 hónap). Ez az első bizonyíték egy randomizált vizsgálatból arra vonatkozóan, hogy az anti-EGFR terápia hatékony lehet cholangiocarcinomában és epehólyagrákban szenvedő betegeknél.

A KRAS egy downstream molekula az EGFR-útvonalban. A közelmúltban kimutatták, hogy az onkogén RAS-mutációk előre jelzik az anti-EGFR-terápia gyenge hatékonyságát vastag- és végbélrákban. Ezzel szemben a vad típusú KRAS-t tartalmazó kolorektális rákban szenvedő betegek gyakran drámai tumorválaszokat mutattak az anti-EGFR-kezelés hatására, ami azt jelzi, hogy a vad típusú KRAS-t tartalmazó vastag- és végbélrák nagyon érzékeny az anti-EGFR-terápiára. Bár a KRAS szabályozási zavarát gyakran figyelik meg rosszindulatú daganatokban, a KRAS mutációit csak az intrahepatikus CCA 12-54%-ában írták le (Kubicka és mtsai 2001a; Blechacz és Gores 2008, Gruenberger és mtsai 2009). Ez éles ellentétben áll a hasnyálmirigy-duktális karcinómával, ahol a KRAS-mutációk a rákos megbetegedések körülbelül 90%-ában jelen vannak. Így a hasnyálmirigycsatornák és az epefa közös fejlődési ontológiája ellenére a felnőttkori rákos megbetegedések eltérőek, és megmagyarázhatják a cetuximabbal (anti-EGFR-antitest) végzett hasnyálmirigyrákos III. fázisú vizsgálatok negatív eredményét.

A közelmúltban, a cetuximabbal végzett kis II. fázisú vizsgálatból származó nagyon előzetes és ritka adatok nem teszik lehetővé annak feltételezését, hogy a RAS állapot előrejelzi-e a választ a cholangiocarcinomákban, hasonlóan a vastagbélrákhoz (Gruenberger et al. 2009). A mutáns KRAS vastagbélrák esetén azonban a hatásosság hiányára vonatkozó egyértelmű bizonyítékok miatt a feltételezett populáció "dúsítását" kell alkalmazni ebben az első, epevezetékrákos vizsgálatban, amely a KRAS vad típusú betegekre összpontosít.

Mivel a CCA-ban szenvedő betegek többségét nagy központokban kezelik, a korlátozott számú intravénás infúziót tartalmazó kemoterápiás protokoll nagyon kényelmesnek tűnik a CCA-ban szenvedő betegek számára. Egy további érv a ciszplatin/gemcitabin/panitumumab randomizált fázisú II. vizsgálatban történő vizsgálata mellett az a tény, hogy a Cis/Gem protokoll 3 hetes intervalluma nagyon jól illeszkedik a Panitumumab kezelési rendjének 3 hetes intervallumba.