Estudo PiCCA (panitumumabe em combinação com cisplatina/gemcitabina) (PiCCA)

A justificativa do estudo é a avaliação da atividade clínica do Panitumumab em conjunto com a quimioterapia padrão Cisplatina/Gemcitabina em pacientes com colangiocarcinomas e carcinomas da vesícula biliar em terapia de 1ª linha.

O colangiocarcinoma (CCA) é um câncer epitelial originário dos ductos biliares com características de diferenciação de colangiócitos. A CCA é a segunda malignidade hepática primária mais comum, e estudos epidemiológicos sugerem que sua incidência está aumentando nos países ocidentais. As malignidades hepatobiliares representam 13% das 7,6 milhões de mortes anuais relacionadas ao câncer em todo o mundo e a CCA é responsável por aproximadamente 20% das mortes por malignidades hepatobiliares (Kubicka e Manns 2000; Kubicka 2004; Blechacz e Gores 2008; Malek et al. 2007).

A única opção curativa para pacientes com câncer da vesícula biliar ou do ducto biliar é a ressecção cirúrgica. O CCA avançado tem um prognóstico devastador. Há apenas um número limitado de estudos sobre as opções de tratamento sistêmico para cânceres biliares. Os carcinomas da vesícula biliar e das vias biliares são tumores moderadamente sensíveis à quimioterapia. As taxas de resposta objetiva em estudos de fase II com monoquimioterapia com 5-FU ou gencitabina estão entre 10 - 30% (Kubicka et al. 2001b). Taxas de resposta mais altas entre 20 - 50% foram observadas em estudos de fase II com quimioterapia combinada, em particular com a combinação de gemcitabina/cisplatina (Kubicka 2004; Malek et al. 2007).

Recentemente, pela primeira vez, foi demonstrada uma melhora na sobrevida global em um grande estudo randomizado de fase III com combinação de quimioterapia de cisplatina e gencitabina (n=206) em comparação com monoquimioterapia com gencitabina (n=204) (Valle et al. 2009) . A sobrevida global mediana foi de 8,2 meses no braço de monoterapia versus 11,7 meses no braço de combinação (p=0,002). Como consequência deste estudo, a combinação de Cisplatina (25mg/m² d1,8) e Gemcitabina (1000mg/m² d1,8) deve ser considerada como a quimioterapia padrão de primeira linha para pacientes com colangio irressecável ou carcinomas da vesícula biliar.

A crescente compreensão da patogênese molecular da CCA abre novas opções terapêuticas para direcionamento molecular (Blechacz e Gores 2008). Em particular, a sinalização de EGFR parece ser importante para o crescimento tumoral de CCA. Foi demonstrado que a inibição da sinalização de EGFR suprime significativamente o crescimento de células CCA (Blechacz e Gores 2008). Além disso, o EGFR pode ser ativado diretamente pelos ácidos biliares e promover a proliferação de células CCA, uma possível explicação para o tropismo exercido pelo CCA pela árvore biliar. Foi demonstrado que a ativação do EGFR é sustentada na CCA por falha na internalização do complexo ligante-receptor, um mecanismo homeostático essencial para a inativação do receptor. A fosforilação do EGFR resulta na ativação das quinases downstream p42/44 MAPK e p38 MAPK, que por sua vez aumentam a expressão da ciclooxigenase 2 nas células CCA.

Mais evidências para a contribuição essencial da sinalização de EGFR vêm de estudos com IL-6 (Blechacz e Gores 2008). A IL-6 é uma citocina chave na patogênese da CCA. A IL-6 é produzida em altos níveis pelas células CCA, e concentrações séricas elevadas de IL-6 foram relatadas em pacientes com CCA. Foi demonstrado que há uma comunicação cruzada entre IL-6 e EGFR, resultando em superexpressão de EGFR mediada por IL-6.

Recentemente, foram relatados os primeiros resultados de um estudo randomizado de fase II de gencitabina e oxaliplatina (GEMOX) isoladamente ou em combinação com cetuximabe em pacientes com câncer biliar avançado (Malka et al. 2009). O objetivo primário do estudo foi uma taxa de PFS de 4 meses de mais de 60% no braço experimental com cetuximabe. Os pacientes incluídos não foram monitorados para mutações RAS ou B-RAF. No entanto, em comparação com a quimioterapia GEMOX (n=51), GEMOX+cetuximab (n=50) mostrou uma taxa de SLP aumentada em 4 meses (50% versus 61%) e uma PFS mediana melhorada (5 versus 7 meses). Esta é a primeira evidência de um estudo randomizado de que a terapia anti-EGFR pode ser eficaz para pacientes com colangiocarcinomas e carcinomas da vesícula biliar.

KRAS é uma molécula a jusante na via EGFR. Recentemente, foi demonstrado que as mutações RAS oncogênicas são preditivas para a baixa eficácia de uma terapia anti-EGFR no câncer colorretal. Por outro lado, os pacientes com câncer colorretal que abrigam o tipo selvagem de KRAS mostraram respostas tumorais frequentemente dramáticas ao tratamento anti-EGFR, indicando que os cânceres colorretais com tipo selvagem de KRAS são altamente suscetíveis a uma terapia anti-EGFR. Embora a desregulação de KRAS seja comumente observada em malignidades, as mutações de KRAS só foram descritas em 12% a 54% da CCA intra-hepática (Kubicka et al. 2001a; Blechacz e Gores 2008, Gruenberger et al 2009). Isso contrasta fortemente com o carcinoma ductal pancreático, onde as mutações KRAS estão presentes em aproximadamente 90% dos cânceres. Assim, apesar da ontologia de desenvolvimento compartilhada entre os ductos pancreáticos e a árvore biliar, seus cânceres adultos são diferentes e podem explicar o resultado negativo de estudos de fase III em câncer pancreático com Cetuximab (anticorpo anti-EGFR).

Dados muito preliminares e esparsos de um pequeno estudo recente de fase II com cetuximabe não permitem especular se o status do RAS prediz a resposta em colangiocarcinomas de forma semelhante aos cânceres colorretais (Gruenberger et al. 2009). No entanto, devido à clara evidência de ausência de eficácia no câncer colorretal KRAS mutante, o "enriquecimento" populacional presumido deve ser aplicado neste primeiro estudo sobre câncer de ducto biliar, que deve se concentrar em pacientes com KRAS tipo selvagem.

Como a maioria dos pacientes com CCA é tratada em grandes centros, um protocolo quimioterápico com número limitado de infusões intravenosas parece ser muito confortável para pacientes com CCA. Outro argumento para a investigação de Cisplatina/Gemcitabina/Panitumumabe em um estudo randomizado de fase II é o fato de que o intervalo de 3 semanas do protocolo Cis/Gem se encaixa muito bem no intervalo de 3 semanas do esquema de Panitumumabe.