Étude PiCCA (panitumumab en association avec le cisplatine/gemcitabine) (PiCCA)

La justification de l'étude est l'évaluation de l'activité clinique du Panitumumab en association avec la chimiothérapie standard Cisplatine/Gemcitabine chez les patients atteints de cholangiocarcinomes et de carcinomes de la vésicule biliaire en traitement de 1ère ligne.

Le cholangiocarcinome (CCA) est un cancer épithélial provenant des voies biliaires avec des caractéristiques de différenciation des cholangiocytes. L'ACC est la deuxième tumeur maligne hépatique primaire la plus courante et des études épidémiologiques suggèrent que son incidence est en augmentation dans les pays occidentaux. Les tumeurs malignes hépatobiliaires représentent 13 % des 7,6 millions de décès annuels liés au cancer dans le monde et l'ACC représente environ 20 % des décès dus aux tumeurs malignes hépatobiliaires (Kubicka et Manns 2000 ; Kubicka 2004 ; Blechacz et Gores 2008 ; Malek et al. 2007).

La seule option curative pour les patients atteints d'un cancer de la vésicule biliaire ou des voies biliaires est la résection chirurgicale. Advanced CCA a un pronostic dévastateur. Il n'y a qu'un nombre limité d'études sur les options de traitement systémique pour les cancers biliaires. Les carcinomes de la vésicule biliaire et des voies biliaires sont des tumeurs modérément sensibles à la chimiothérapie. Les taux de réponse objective dans les études de phase II avec la monochimiothérapie au 5-FU ou à la gemcitabine se situent entre 10 et 30 % (Kubicka et al. 2001b). Des taux de réponse plus élevés entre 20 et 50 % ont été observés dans des études de phase II avec une chimiothérapie combinée, en particulier avec l'association gemcitabine/cisplatine (Kubicka 2004 ; Malek et al. 2007).

Récemment, pour la première fois, une amélioration de la survie globale a été démontrée dans un grand essai randomisé de phase III avec une combinaison de chimiothérapie de cisplatine et de gemcitabine (n = 206) par rapport à la gemcitabine mono-chimiothérapie (n = 204) (Valle et al. 2009) . La médiane de survie globale était de 8,2 mois dans le bras monothérapie contre 11,7 mois dans le bras association (p=0,002). À la suite de cette étude, l'association de cisplatine (25 mg/m² j1,8) et de gemcitabine (1000 mg/m² j1,8) doit être considérée comme la chimiothérapie standard de première ligne pour les patients atteints de cholangio- ou de carcinomes de la vésicule biliaire irrésécables.

La compréhension croissante de la pathogenèse moléculaire de l'ACC ouvre de nouvelles options thérapeutiques pour le ciblage moléculaire (Blechacz et Gores 2008). En particulier, la signalisation EGFR semble être importante pour la croissance tumorale du CCA. Il a été démontré que l'inhibition de la signalisation EGFR supprime de manière significative la croissance des cellules CCA (Blechacz et Gores 2008). De plus, l'EGFR peut être directement activé par les acides biliaires et favoriser la prolifération des cellules CCA, une explication potentielle du tropisme exercé par le CCA pour l'arbre biliaire. Il a été démontré que l'activation de l'EGFR est soutenue dans l'ACC par l'incapacité d'internaliser le complexe ligand-récepteur, un mécanisme homéostatique essentiel à l'inactivation du récepteur. La phosphorylation de l'EGFR entraîne l'activation des kinases en aval p42/44 MAPK et p38 MAPK, qui à leur tour augmentent l'expression de la cyclooxygénase 2 dans les cellules CCA.

D'autres preuves de la contribution essentielle de la signalisation EGFR proviennent d'études avec l'IL-6 (Blechacz et Gores 2008). L'IL-6 est une cytokine clé dans la pathogenèse de l'ACC. L'IL-6 est produite à des niveaux élevés par les cellules CCA, et des concentrations sériques élevées d'IL-6 ont été rapportées chez des patients CCA. Il a été démontré qu'il existe une communication croisée entre l'IL-6 et l'EGFR entraînant une surexpression de l'EGFR médiée par l'IL-6.

Récemment, les premiers résultats d'une étude randomisée de phase II sur la gemcitabine et l'oxaliplatine (GEMOX) seuls ou en association avec le cetuximab chez des patients atteints d'un cancer biliaire avancé ont été rapportés (Malka et al. 2009). L'objectif principal de l'étude était un taux de SSP à 4 mois supérieur à 60 % dans le bras expérimental avec cetuximab. Les patients inclus n'ont pas été suivis pour les mutations RAS ou B-RAF. Cependant, par rapport à la chimiothérapie GEMOX (n = 51), GEMOX + cetuximab (n = 50) a montré une augmentation du taux de SSP à 4 mois (50 % contre 61 %) et une amélioration de la SSP médiane (5 contre 7 mois). Il s'agit de la première preuve d'un essai randomisé que la thérapie anti-EGFR peut être efficace pour les patients atteints de cholangiocarcinomes et de carcinomes de la vésicule biliaire.

KRAS est une molécule en aval de la voie EGFR. Récemment, il a été montré que les mutations RAS oncogènes sont prédictives de la faible efficacité d'une thérapie anti-EGFR dans le cancer colorectal. Inversement, les patients atteints de cancers colorectaux porteurs de KRAS de type sauvage ont présenté des réponses tumorales fréquemment spectaculaires lors d'un traitement anti-EGFR, ce qui indique que les cancers colorectaux de type sauvage KRAS sont très sensibles à une thérapie anti-EGFR. Bien que la dérégulation de KRAS soit couramment observée dans les tumeurs malignes, des mutations de KRAS n'ont été décrites que dans 12 % à 54 % des CCA intrahépatiques (Kubicka et al. 2001a ; Blechacz et Gores 2008, Gruenberger et al 2009). Ceci est en contraste frappant avec le carcinome canalaire pancréatique où les mutations de KRAS sont présentes dans environ 90 % des cancers. Ainsi, malgré une ontologie développementale partagée entre les canaux pancréatiques et l'arbre biliaire, leurs cancers adultes sont différents et peuvent expliquer le résultat négatif d'une étude de phase III dans le cancer du pancréas avec le Cetuximab (anticorps anti-EGFR).

Les données très préliminaires et rares d'une récente petite étude de phase II avec le cétuximab ne permettent pas de spéculer si le statut RAS prédit la réponse dans les cholangiocarcinomes de la même manière que les cancers colorectaux (Gruenberger et al. 2009). Cependant, en raison de la preuve évidente de l'absence d'efficacité dans le cancer colorectal mutant KRAS, "l'enrichissement" présomptif de la population devrait être appliqué dans ce premier essai sur le cancer des voies biliaires, qui doit se concentrer sur les patients KRAS de type sauvage.

Étant donné que la plupart des patients atteints d'ACC sont traités dans de grands centres, un protocole de chimiothérapie avec un nombre limité de perfusions intraveineuses semble être très confortable pour les patients atteints d'ACC. Un autre argument en faveur de l'investigation de Cisplatine/Gemcitabine/Panitumumab dans une étude de phase II randomisée est le fait que l'intervalle de 3 semaines du protocole Cis/Gem s'intègre très bien dans l'intervalle de 3 semaines du schéma Panitumumab.