PiCCA 研究 (パニツムマブとシスプラチン/ゲムシタビンの併用) (PiCCA)
胆管癌患者におけるパニツムマブとシスプラチン/ゲムシタビン化学療法の併用 - ランダム化臨床第 II 相研究
調査の概要
詳細な説明
この研究の理論的根拠は、一次治療における胆管癌および胆嚢癌患者における標準シスプラチン/ゲムシタビン化学療法と併用したパニツムマブの臨床活性を評価することです。
胆管癌 (CCA) は、胆管細胞分化の特徴を持つ胆管に由来する上皮癌です。 CCA は原発性肝悪性腫瘍の中で 2 番目に一般的であり、疫学調査により、その発生率が西側諸国で増加していることが示唆されています。 肝胆管悪性腫瘍は、世界中で年間760万人の癌関連死亡のうち13％を占め、CCAは肝胆管悪性腫瘍による死亡の約20％を占めている（Kubicka and Manns 2000; Kubicka 2004; Blechacz and Gores 2008; Malek et al. 2007）。
胆嚢がんまたは胆管がんの患者に対する唯一の治療法は外科的切除です。 進行性 CCA の予後は悲惨です。 胆道がんの全身治療選択肢に関する研究は限られた数しかありません。 胆嚢癌および胆管癌は、化学療法感受性が中等度の腫瘍です。 5-FU またはゲムシタビン単剤化学療法を用いた第 II 相研究における客観的奏効率は 10 ～ 30 % です (Kubicka et al. 2001b)。 併用化学療法、特にゲムシタビン/シスプラチンの併用による第 II 相研究では、20 ～ 50 % というより高い奏効率が観察されています (Kubicka 2004; Malek et al. 2007)。
最近、シスプラチンとゲムシタビンの併用化学療法 (n=206) を用いた大規模ランダム化第 III 相試験において、ゲムシタビン単剤化学療法 (n=204) と比較して、全生存期間の改善が初めて実証されました (Valle et al. 2009)。 。 全生存期間の中央値は、単剤療法群で8.2カ月だったのに対し、併用療法群では11.7カ月でした（p=0.002）。 この研究の結果として、シスプラチン (25mg/m² d1,8) とゲムシタビン (1000mg/m² d1,8) の併用は、切除不能な胆管癌または胆嚢癌の患者に対する標準的な第一選択化学療法として考慮されるべきです。
CCA の分子病因についての理解が進むにつれて、分子標的に対する新たな治療の選択肢が開かれています (Blechacz and Gores 2008)。 特に、EGFRシグナル伝達はCCAの腫瘍増殖にとって重要であると考えられる。 EGFRシグナル伝達の阻害は、CCA細胞の増殖を有意に抑制することが示されている(Blechacz and Gores 2008)。 さらに、EGFRは胆汁酸によって直接活性化され、CCA細胞の増殖を促進する可能性があり、これはCCAによって胆管系に発揮される指向性の潜在的な説明となる。 EGFR活性化は、受容体不活化に必須の恒常性機構であるリガンド-受容体複合体の内部移行ができないことによってCCAにおいて持続されることが示されている。 EGFR のリン酸化により、下流のキナーゼ p42/44 MAPK および p38 MAPK が活性化され、その結果、CCA 細胞におけるシクロオキシゲナーゼ 2 の発現が増加します。
EGFRシグナル伝達の本質的な寄与に関するさらなる証拠は、IL-6を用いた研究からもたらされている(Blechacz and Gores 2008)。 IL-6 は、CCA の発症における重要なサイトカインです。 IL-6 は CCA 細胞によって高レベルで産生され、CCA 患者では IL-6 血清濃度の上昇が報告されています。 IL-6 と EGFR の間には相互連絡があり、IL-6 を介した EGFR の過剰発現が生じることが示されています。
最近、進行性胆道がん患者を対象としたゲムシタビンおよびオキサリプラチン（GEMOX）単独またはセツキシマブとの併用の無作為化第 II 相試験の最初の結果が報告された（Malka et al. 2009）。 この研究の主な目的は、セツキシマブを使用した実験群での4か月PFS率が60％を超えることでした。 含まれた患者は、RAS または B-RAF 変異についてモニタリングされていませんでした。 しかし、GEMOX 化学療法 (n=51) と比較して、GEMOX + セツキシマブ (n=50) は 4 か月 PFS 率の増加 (50% 対 61%) と PFS 中央値の改善 (5 か月対 7 か月) を示しました。 これは、胆管癌および胆嚢癌の患者に対して抗EGFR療法が有効である可能性があるというランダム化試験による最初の証拠である。
KRAS は EGFR 経路の下流分子です。 最近、発癌性 RAS 変異が結腸直腸癌における抗 EGFR 療法の有効性の低下を予測することが示されました。 逆に、KRAS野生型を有する結腸直腸癌患者は、抗EGFR治療時に劇的な腫瘍反応を示すことが多く、KRAS野生型を有する結腸直腸癌は抗EGFR治療に対して非常に感受性が高いことを示している。 KRASの調節不全は悪性腫瘍で一般的に観察されるが、KRASの変異は肝臓内CCAの12%〜54%でのみ報告されている(Kubicka et al. 2001a; Blechacz and Gores 2008, Gruenberger et al 2009)。 これは、癌の約90%にKRAS変異が存在する膵管癌とは顕著な対照をなしている。 したがって、膵管と胆道樹の間の発生オントロジーは共有されているにもかかわらず、それらの成人がんは異なり、セツキシマブ（抗EGFR抗体）を用いた膵がんの第III相研究の否定的な結果を説明できる可能性がある。
セツキシマブを用いた最近の小規模な第 II 相研究から得られた非常に予備的でまばらなデータでは、RAS 状態が結腸直腸癌と同様に胆管癌における反応を予測するかどうかを推測することはできません (Gruenberger et al. 2009)。 しかし、変異型KRAS結腸直腸癌には有効性がないという明らかな証拠があるため、KRAS野生型患者に焦点を当てた胆管癌に関するこの最初の試験では、推定集団の「濃縮」が適用されるべきである。
CCA 患者のほとんどは大規模な施設で治療されるため、静脈内注入回数が限られた化学療法プロトコルは CCA 患者にとって非常に快適であると思われます。 ランダム化第 II 相試験におけるシスプラチン/ゲムシタビン/パニツムマブの研究に対するさらなる議論は、Cis/Gem プロトコールの 3 週間間隔がパニツムマブ スケジュールの 3 週間間隔に非常によく適合するという事実です。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Baden-Wuerttemberg
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Esslingen、Baden-Wuerttemberg、ドイツ、73730
- Esslingen Hospital
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Freiburg、Baden-Wuerttemberg、ドイツ、79106
- University Hospital Freiburg
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Heidelberg、Baden-Wuerttemberg、ドイツ、69120
- National Centre for Tumor Diseases (NCT)
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Mannheim、Baden-Wuerttemberg、ドイツ、68167
- University Hospital Mannheim
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Reutlingen、Baden-Wuerttemberg、ドイツ、72764
- Kreiskliniken Reutlingen GmbH
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Tuebingen、Baden-Wuerttemberg、ドイツ、72076
- University Hospital Tuebingen
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Bavaria
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München、Bavaria、ドイツ、81675
- Klinikum rechts der Isar der TU München
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Regensburg、Bavaria、ドイツ、93042
- University Hospital Regensburg
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Berlin-City
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Berlin、Berlin-City、ドイツ、13353
- Charite Berlin
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Free City of Hamburg
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Hamburg、Free City of Hamburg、ドイツ、20246
- University Hospital Hamburg-Eppendorf
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Hesse
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Marburg、Hesse、ドイツ、35043
- University Hospital Marburg
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Lower Saxony
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Hannover、Lower Saxony、ドイツ、30625
- Medical School Hannover
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Northrhine-Westfalia
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Essen、Northrhine-Westfalia、ドイツ、45122
- University Hospital Essen
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Köln、Northrhine-Westfalia、ドイツ、50924
- University Hospital Koln
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Rhineland-Palatinate
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Mainz、Rhineland-Palatinate、ドイツ、55131
- University Hospital Mainz
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Saxony-Anhalt
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Magdeburg、Saxony-Anhalt、ドイツ、39130
- Magdeburg Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 特定のプロトコル手順を開始する前に、日付を記入した署名済みのインフォームドコンセント
- 組織学的/細胞学的に記録された胆管癌または胆嚢癌の診断
- RECIST V. 1.1 基準に従って少なくとも 1 つの測定可能な疾患部位
- 標準化された PCR によって評価された野生型 KRAS ステータス
- 切除不能な局所進行性または転移性疾患
- 年齢 > 18歳
- ECOG パフォーマンス ステータス 0 または 1
- 平均余命は少なくとも12週間
- 適切な骨髄、肝臓（必要に応じて閉塞に対するステント留置）および腎機能（検査室） スクリーニング前の 7 日以内に評価):
- ヘモグロビン > 10.0 g/dl
- 白血球数 > 3,000/mm3 ;絶対好中球数 (ANC) > 1.500/mm3
- 血小板数 100.000/mm³
- 総ビリルビンが正常値の上限の 5,0 倍未満
- ALTとAST < 3 x 正常値の上限
- アルカリホスファターゼ < 5 x ULN
- PT-INR/PTT < 1.5 x 正常上限値 [クマリンやヘパリンなどの薬剤で治療的に抗凝固療法を受けている患者は、これらのパラメータに基礎的な異常があるという事前の証拠が存在しない場合に限り、参加が許可されます。]
- 血清クレアチニン < 1.5 x 正常上限およびクレアチニン クリアランス > 60 ml/分
- マグネシウム ≥ 正常下限;カルシウム≧正常下限値
- 患者は、治療のための通院および計画されたフォローアップ訪問および検査を含む、研究期間中、プロトコルに従う意思があり、遵守することができる。
- 治療開始前7日以内に行われた妊娠検査が陰性であり、治療中および治療終了後6か月間（男性または女性）効果の高い避妊方法（施設の基準による）を使用する意欲があること（適切：経口避妊薬、殺精子ゼリーと併用した子宮内デバイスまたはバリア法）
除外基準:
- KRAS変異
- 臨床的に重大な心血管疾患（心臓病を含む） 心筋梗塞、不安定狭心症、症候性うっ血性心不全、重篤な制御不能な不整脈）登録前1年以内
- 間質性肺疾患の病歴。 肺炎または肺線維症、またはベースライン胸部CTスキャンでの間質性肺疾患の証拠。
- HIV感染症または慢性B型肝炎の病歴
- 活動性の臨床的に重篤な感染症 (> グレード 2 NCI-CTC バージョン 3.0)
- 腱反射の喪失（膝蓋腱反射）を除く、グレード1を超える既存の神経障害（NCI CTCAE）
- 症候性または既知の脳転移。脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません。 - 投薬（ステロイドや抗てんかん薬など）を必要とする発作性疾患の患者
- 同種臓器移植の歴史
- 出血性素因の証拠または病歴がある患者
- 腎透析を受けている患者さん
- 二次原発がん患者（適切に治療された基底皮膚がんまたは子宮頸部上皮内がんを除く）
- 不安定な状態、または患者の安全性と研究の遵守を危険にさらす可能性のある状態
- 過去に抗がん化学療法、放射線療法（研究参加の4週間以上前に投与された緩和放射線療法を除く）、内分泌療法または免疫療法を行っていないこと
- 治験参加中または治験参加後4週間以内に本試験以外での治験薬治療
- 研究開始から4週間以内に大手術を行っており、患者は大手術の影響から回復していなければならない
- 過去の抗EGFR療法
- 研究後4か月以内の自家骨髄移植または幹細胞救出
- 授乳中の患者さん
- インフォームド・コンセント手順に対する患者の理解、研究への参加または研究結果の評価を妨げる可能性のある薬物乱用、医学的、心理的または社会的状態
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：シスプラチン、ゲムシタビン、パニツムマブ
シスプラチン 25mg/平方メートルを含む実験用アーム1日目と8日目にゲムシタビン1000mg/平方メートル、1日目にパニツムマブ9mg/kg体重。
サイクルは3週間ごとに繰り返されます。
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シスプラチン 25mq/平方メートル1+8日目およびゲムシタビン1000mg/平方メートル。 1 日目 + 8 パニツムマブ 9mg/kg BW 1 日目
他の名前：
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アクティブコンパレータ：シスプラチンとゲムシタビン
シスプラチン 25mg/平方メートル1日目+8日目およびゲムシタビン1000 mg/sq.m。 1日目と8日目。このサイクルは3週間ごとに繰り返されます。
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シスプラチン 25mq/平方メートル1+8日目およびゲムシタビン1000mg/平方メートル。 1日目+8日目
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存率
時間枠：6ヵ月
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6ヵ月時の無増悪生存率（主要評価項目）は、この時点で（RECISTによる）無増悪と記録された患者数を、それぞれの群に無作為化された患者数で割ったものとして定義される。
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6ヵ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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腫瘍反応
時間枠：48週間
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治療後最初の48週間以内のRECIST基準に基づく腫瘍反応
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48週間
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無増悪生存期間
時間枠：3年
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無増悪生存期間（PFS）は、無作為化から疾患の進行または再発（RECISTによる）または死亡の時点まで、またはそのような事象が存在しない最後の評価日（打ち切り観察）までの時間として定義されます。
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3年
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全生存
時間枠：3年
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全生存期間（OS）は、ランダム化から死亡日または最後の観察日（打ち切り）までの時間間隔を測定することによって決定されます。
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3年
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毒性/安全性の尺度としての有害事象のある参加者の数
時間枠：3年
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3年
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トランスレーショナルリサーチ
時間枠：3年
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評価/腫瘍反応とKRASとの相関関係（必須） オプションのトランスレーショナルリサーチによる胆管癌および胆嚢癌（EGFR、PTEN、BRAF）の変化 |
3年
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協力者と研究者
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捜査官
- スタディチェア：Arndt Vogel, PD Dr. MD、Hannover Medical School
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
シスプラチン、ゲムシタビン、パニツムマブの臨床試験
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Eastern Hepatobiliary Surgery Hospitalまだ募集していません転移性胆道がん | HER2陽性
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Swiss Cancer Instituteまだ募集していません
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Vanderbilt-Ingram Cancer Center募集
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Peking University Cancer Hospital & Institute募集
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Tianjin Medical University Cancer Institute and...まだ募集していません