Studio PiCCA (Panitumumab in combinazione con cisplatino/gemcitabina) (PiCCA)

Il razionale dello studio è la valutazione dell'attività clinica di Panitumumab in combinazione con la chemioterapia standard con cisplatino/gemcitabina in pazienti con colangiocarcinomi e carcinomi della cistifellea nella terapia di prima linea.

Il colangiocarcinoma (CCA) è un tumore epiteliale originato dai dotti biliari con caratteristiche di differenziazione dei colangiociti. La CCA è la seconda neoplasia epatica primaria più comune e studi epidemiologici suggeriscono che la sua incidenza è in aumento nei paesi occidentali. Le neoplasie epatobiliari rappresentano il 13% dei 7,6 milioni di decessi annuali correlati al cancro in tutto il mondo e il CCA rappresenta circa il 20% dei decessi per neoplasie epatobiliari (Kubicka e Manns 2000; Kubicka 2004; Blechacz e Gores 2008; Malek et al. 2007).

L'unica opzione curativa per i pazienti con cancro della cistifellea o del dotto biliare è la resezione chirurgica. Il CCA avanzato ha una prognosi devastante. Ci sono solo un numero limitato di studi sulle opzioni di trattamento sistemico per i tumori biliari. I carcinomi della cistifellea e del dotto biliare sono tumori moderatamente sensibili alla chemioterapia. I tassi di risposta obiettiva negli studi di fase II con monochemioterapia con 5-FU o gemcitabina sono compresi tra il 10 e il 30% (Kubicka et al. 2001b). Tassi di risposta più elevati tra il 20 e il 50% sono stati osservati negli studi di fase II con chemioterapia di combinazione, in particolare con la combinazione di gemcitabina/cisplatino (Kubicka 2004; Malek et al. 2007).

Recentemente per la prima volta è stato dimostrato un miglioramento della sopravvivenza globale in un ampio studio randomizzato di fase III con la combinazione chemioterapica di cisplatino e gemcitabina (n=206) rispetto alla mono-chemioterapia con gemcitabina (n=204) (Valle et al. 2009) . La sopravvivenza globale mediana è stata di 8,2 mesi nel braccio in monoterapia rispetto a 11,7 mesi nel braccio in combinazione (p=0,002). Come conseguenza di questo studio, la combinazione di cisplatino (25 mg/m² d1,8) e gemcitabina (1000 mg/m² d1,8) dovrebbe essere considerata come la chemioterapia standard di prima linea per i pazienti con colangio o carcinomi della colecisti irresecabili.

La crescente comprensione della patogenesi molecolare del CCA apre nuove opzioni terapeutiche per il targeting molecolare (Blechacz e Gores 2008). In particolare, la segnalazione dell'EGFR sembra essere importante per la crescita tumorale del CCA. È stato dimostrato che l'inibizione della segnalazione dell'EGFR sopprime in modo significativo la crescita delle cellule CCA (Blechacz e Gores 2008). Inoltre l'EGFR può essere attivato direttamente dagli acidi biliari e promuovere la proliferazione cellulare del CCA, una potenziale spiegazione del tropismo esercitato dal CCA per l'albero biliare. È stato dimostrato che l'attivazione dell'EGFR è sostenuta nel CCA dalla mancata internalizzazione del complesso ligando-recettore, un meccanismo omeostatico essenziale per l'inattivazione del recettore. La fosforilazione dell'EGFR provoca l'attivazione delle chinasi a valle p42/44 MAPK e p38 MAPK, che a loro volta aumentano l'espressione della cicloossigenasi 2 nelle cellule CCA.

Ulteriori prove del contributo essenziale della segnalazione EGFR provengono da studi con IL-6 (Blechacz e Gores 2008). IL-6 è una citochina chiave nella patogenesi del CCA. IL-6 è prodotto ad alti livelli dalle cellule CCA e nei pazienti con CCA sono state riportate elevate concentrazioni sieriche di IL-6. È stato dimostrato che esiste una comunicazione incrociata tra IL-6 ed EGFR con conseguente sovraespressione di EGFR mediata da IL-6.

Recentemente sono stati riportati i primi risultati di uno studio randomizzato di fase II su gemcitabina e oxaliplatino (GEMOX) da soli o in combinazione con cetuximab in pazienti con carcinoma biliare avanzato (Malka et al. 2009). L'obiettivo primario dello studio era un tasso di PFS a 4 mesi superiore al 60% nel braccio sperimentale con cetuximab. I pazienti inclusi non sono stati monitorati per mutazioni RAS o B-RAF. Tuttavia, rispetto alla chemioterapia GEMOX (n=51), GEMOX+cetuximab (n=50) ha mostrato un aumento della percentuale di PFS a 4 mesi (50% rispetto a 61%) e un miglioramento della PFS mediana (5 rispetto a 7 mesi). Questa è la prima prova da uno studio randomizzato che la terapia anti-EGFR può essere efficace per i pazienti con colangiocarcinomi e carcinomi della colecisti.

KRAS è una molecola a valle nel percorso dell'EGFR. Recentemente è stato dimostrato che le mutazioni RAS oncogeniche sono predittive per la scarsa efficacia di una terapia anti-EGFR nel cancro del colon-retto. Al contrario, i pazienti con tumori del colon-retto che ospitano KRAS wild-type hanno mostrato risposte tumorali spesso drammatiche al trattamento anti-EGFR, indicando che i tumori del colon-retto con KRAS wild-type sono altamente suscettibili a una terapia anti-EGFR. Sebbene la disregolazione di KRAS sia comunemente osservata nei tumori maligni, le mutazioni di KRAS sono state descritte solo nel 12-54% dei CCA intraepatici (Kubicka et al. 2001a; Blechacz e Gores 2008, Gruenberger et al 2009). Ciò è in netto contrasto con il carcinoma duttale pancreatico in cui le mutazioni KRAS sono presenti in circa il 90% dei tumori. Pertanto, nonostante l'ontologia dello sviluppo condivisa tra i dotti pancreatici e l'albero biliare, i loro tumori adulti sono diversi e possono spiegare il risultato negativo di uno studio di fase III sul carcinoma pancreatico con Cetuximab (anticorpo anti-EGFR).

Dati molto preliminari e scarsi da un recente piccolo studio di fase II con cetuximab non consentono di speculare se lo stato RAS predice la risposta nei colangiocarcinomi in modo simile ai tumori del colon-retto (Gruenberger et al. 2009). Tuttavia, a causa della chiara evidenza dell'assenza di efficacia nel carcinoma colorettale KRAS mutato, il presunto "arricchimento" della popolazione dovrebbe essere applicato in questo primo studio sul carcinoma del dotto biliare, che si concentrerà sui pazienti KRAS wild type.

Poiché la maggior parte dei pazienti con ACC è trattata in grandi centri, un protocollo chemioterapico con un numero limitato di infusioni endovenose sembra essere molto comodo per i pazienti con ACC. Un ulteriore argomento a favore dell'indagine su Cisplatino/Gemcitabina/Panitumumab in uno studio randomizzato di fase II è il fatto che l'intervallo di 3 settimane del protocollo Cis/Gem si adatta molto bene all'intervallo di 3 settimane della schedula Panitumumab.