Estudio PiCCA (Panitumumab en combinación con cisplatino/gemcitabina) (PiCCA)

El fundamento del estudio es la evaluación de la actividad clínica de Panitumumab junto con la quimioterapia estándar con cisplatino/gemcitabina en pacientes con colangiocarcinomas y carcinomas de vesícula biliar en la terapia de primera línea.

El colangiocarcinoma (CCA) es un cáncer epitelial que se origina en los conductos biliares con características de diferenciación de colangiocitos. La CCA es la segunda neoplasia hepática primaria más común y los estudios epidemiológicos sugieren que su incidencia está aumentando en los países occidentales. Las neoplasias malignas hepatobiliares representan el 13 % de los 7,6 millones de muertes anuales relacionadas con el cáncer en todo el mundo y la CCA representa aproximadamente el 20 % de las muertes por neoplasias malignas hepatobiliares (Kubicka y Manns 2000; Kubicka 2004; Blechacz y Gores 2008; Malek et al. 2007).

La única opción curativa para los pacientes con cáncer de vesícula o vías biliares es la resección quirúrgica. La CCA avanzada tiene un pronóstico devastador. Solo hay un número limitado de estudios sobre las opciones de tratamiento sistémico para los cánceres biliares. Los carcinomas de la vesícula biliar y de las vías biliares son tumores moderadamente sensibles a la quimioterapia. Las tasas de respuesta objetiva en los estudios de fase II con monoquimioterapia con 5-FU o gemcitabina oscilan entre el 10 y el 30 % (Kubicka et al. 2001b). Se han observado tasas de respuesta más altas entre el 20 y el 50 % en estudios de fase II con quimioterapia combinada, en particular con la combinación de gemcitabina/cisplatino (Kubicka 2004; Malek et al. 2007).

Recientemente, por primera vez, se demostró una mejora de la supervivencia general en un gran ensayo aleatorizado de fase III con una combinación de quimioterapia de cisplatino y gemcitabina (n=206) en comparación con la monoquimioterapia con gemcitabina (n=204) (Valle et al. 2009) . La mediana de supervivencia global fue de 8,2 meses en el brazo de monoterapia frente a 11,7 meses en el brazo de combinación (p=0,002). Como consecuencia de este estudio, la combinación de cisplatino (25 mg/m² d1,8) y gemcitabina (1000 mg/m² d1,8) debe considerarse como la quimioterapia estándar de primera línea para pacientes con colangiocarcinoma irresecable o de vesícula biliar.

La creciente comprensión de la patogenia molecular de la CCA abre nuevas opciones terapéuticas para la orientación molecular (Blechacz y Gores 2008). En particular, la señalización de EGFR parece ser importante para el crecimiento tumoral de CCA. Se ha demostrado que la inhibición de la señalización de EGFR suprime significativamente el crecimiento de células CCA (Blechacz y Gores 2008). Además, el EGFR puede ser activado directamente por los ácidos biliares y promover la proliferación de células CCA, una posible explicación del tropismo ejercido por CCA en el árbol biliar. Se ha demostrado que la activación de EGFR se mantiene en CCA por la falta de internalización del complejo ligando-receptor, un mecanismo homeostático esencial para la inactivación del receptor. La fosforilación de EGFR da como resultado la activación de las quinasas posteriores p42/44 MAPK y p38 MAPK, que a su vez aumentan la expresión de la ciclooxigenasa 2 en las células CCA.

Más evidencia de la contribución esencial de la señalización de EGFR proviene de estudios con IL-6 (Blechacz y Gores 2008). La IL-6 es una citocina clave en la patogenia de la CCA. Las células CCA producen niveles elevados de IL-6 y se han informado concentraciones séricas elevadas de IL-6 en pacientes con CCA. Se ha demostrado que existe una comunicación cruzada entre IL-6 y EGFR que da como resultado una sobreexpresión de EGFR mediada por IL-6.

Recientemente, se informaron los primeros resultados de un estudio aleatorizado de fase II de gemcitabina y oxaliplatino (GEMOX) solos o en combinación con cetuximab en pacientes con cáncer biliar avanzado (Malka et al. 2009). El objetivo principal del estudio fue una tasa de SLP a los 4 meses de más del 60 % en el brazo experimental con cetuximab. Los pacientes incluidos no fueron monitoreados por mutaciones RAS o B-RAF. Sin embargo, en comparación con la quimioterapia GEMOX (n = 51), GEMOX + cetuximab (n = 50) mostró una mayor tasa de SLP a los 4 meses (50 % frente a 61 %) y una mediana de SLP mejorada (5 frente a 7 meses). Esta es la primera evidencia de un ensayo aleatorizado de que la terapia anti-EGFR puede ser efectiva para pacientes con colangiocarcinomas y carcinomas de vesícula biliar.

KRAS es una molécula aguas abajo en la ruta de EGFR. Recientemente se ha demostrado que las mutaciones oncogénicas de RAS predicen una eficacia deficiente de una terapia anti-EGFR en el cáncer colorrectal. Por el contrario, los pacientes con cánceres colorrectales que albergan KRAS de tipo salvaje mostraron con frecuencia respuestas tumorales dramáticas tras el tratamiento anti-EGFR, lo que indica que los cánceres colorrectales con KRAS de tipo salvaje son muy susceptibles a una terapia anti-EGFR. Aunque la desregulación de KRAS se observa comúnmente en las neoplasias malignas, las mutaciones de KRAS solo se han descrito en el 12 % al 54 % de los CCA intrahepáticos (Kubicka et al. 2001a; Blechacz y Gores 2008, Gruenberger et al 2009). Esto contrasta fuertemente con el carcinoma ductal pancreático donde las mutaciones KRAS están presentes en aproximadamente el 90% de los cánceres. Por lo tanto, a pesar de la ontología de desarrollo compartida entre los conductos pancreáticos y el árbol biliar, sus cánceres adultos son diferentes y pueden explicar el resultado negativo de los estudios de fase III en cáncer de páncreas con Cetuximab (anticuerpo anti-EGFR).

Los datos muy preliminares y escasos de un pequeño estudio de fase II reciente con cetuximab no permiten especular si el estado de RAS predice la respuesta en colangiocarcinomas de manera similar a los cánceres colorrectales (Gruenberger et al. 2009). Sin embargo, debido a la clara evidencia de ausencia de eficacia en el cáncer colorrectal con KRAS mutante, se debe aplicar el "enriquecimiento" presuntivo de la población en este primer ensayo sobre el cáncer de las vías biliares, que se centrará en pacientes con KRAS de tipo salvaje.

Dado que la mayoría de los pacientes con CCA son tratados en grandes centros, un protocolo de quimioterapia con un número limitado de infusiones intravenosas parece ser muy cómodo para los pacientes con CCA. Otro argumento a favor de la investigación de Cisplatino/Gemcitabina/Panitumumab en un estudio aleatorizado de fase II es el hecho de que el intervalo de 3 semanas del protocolo Cis/Gem se ajusta muy bien al intervalo de 3 semanas del programa de Panitumumab.