PiCCA-tutkimus (panitumumabi yhdistelmänä sisplatiinin/gemsitabiinin kanssa) (PiCCA)

Tutkimuksen perusteena on arvioida panitumumabin kliinistä aktiivisuutta tavanomaisen sisplatiini/gemsitabiinikemoterapian kanssa potilailla, joilla on kolangiokarsinoomat ja sappirakon karsinoomat 1. linjan hoidossa.

Kolangiokarsinooma (CCA) on sappitiehyistä peräisin oleva epiteelisyöpä, jolla on kolangiosyyttien erilaistumisen piirteitä. CCA on toiseksi yleisin primaarinen maksan pahanlaatuinen syöpä, ja epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että sen esiintyvyys on lisääntymässä länsimaissa. Maksan ja sappien pahanlaatuiset kasvaimet aiheuttavat 13 % 7,6 miljoonasta vuotuisesta syöpään liittyvistä kuolemantapauksista maailmanlaajuisesti ja CCA:n osuus on noin 20 % maksan ja sappien pahanlaatuisten kasvainten aiheuttamista kuolemista (Kubicka ja Manns 2000; Kubicka 2004; Blechacz ja Gores 2008; Malek 2007).

Sappirakon tai sappitiehyen syöpää sairastavien potilaiden ainoa parantava vaihtoehto on kirurginen resektio. Edistyneellä CCA:lla on tuhoisa ennuste. Sappisyöpien systeemisistä hoitovaihtoehdoista on olemassa vain rajoitettu määrä tutkimuksia. Sappirakon ja sappitiehyiden karsinoomat ovat kohtalaisen kemoterapialle herkkiä kasvaimia. Objektiiviset vasteprosentit vaiheen II tutkimuksissa 5-FU:n tai gemsitabiinin monokemoterapialla ovat 10-30 % (Kubicka et al. 2001b). Korkeampia, 20–50 %:n vasteprosentteja on havaittu vaiheen II tutkimuksissa yhdistelmäkemoterapialla, erityisesti gemsitabiini/sisplatiini-yhdistelmällä (Kubicka 2004; Malek et al. 2007).

Äskettäin ensimmäistä kertaa on osoitettu yleisen eloonjäämisen paraneminen suuressa satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa sisplatiinin ja gemsitabiinin kemoterapiayhdistelmällä (n=206) verrattuna gemsitabiinimonokemoterapiaan (n=204) (Valle et al. 2009). . Kokonaiseloonjäämisajan mediaani oli 8,2 kuukautta monoterapiahaarassa ja 11,7 kuukautta yhdistelmäryhmässä (p=0,002). Tämän tutkimuksen seurauksena sisplatiinin (25 mg/m² d1,8) ja gemsitabiinin (1000 mg/m² d1,8) yhdistelmää tulisi pitää tavanomaisena ensilinjan kemoterapiana potilaille, joilla on irresekoitavissa oleva kolangio- tai sappirakon karsinooma.

Kasvava ymmärrys CCA:n molekyylipatogeneesistä avaa uusia terapeuttisia vaihtoehtoja molekyylien kohdistukselle (Blechacz ja Gores 2008). Erityisesti EGFR-signalointi näyttää olevan tärkeä CCA:n kasvaimen kasvulle. EGFR-signaloinnin estämisen on osoitettu estävän merkittävästi CCA-solujen kasvua (Blechacz ja Gores 2008). Lisäksi sappihapot voivat aktivoida EGFR:n suoraan ja edistää CCA-solujen lisääntymistä, mikä on mahdollinen selitys CCA:n tropismille sappipuuhun. On osoitettu, että EGFR-aktivaatio säilyy CCA:ssa, koska ligandi-reseptorikompleksi, joka on reseptorin inaktivoitumiselle välttämätön homeostaattinen mekanismi, ei sisällä. EGFR-fosforylaatio johtaa alavirran kinaasien p42/44 MAPK ja p38 MAPK aktivaatioon, mikä puolestaan ​​lisää syklo-oksigenaasi 2:n ilmentymistä CCA-soluissa.

Lisänäyttöä EGFR-signaloinnin olennaisesta vaikutuksesta saadaan IL-6:lla tehdyistä tutkimuksista (Blechacz ja Gores 2008). IL-6 on keskeinen sytokiini CCA:n patogeneesissä. CCA-solut tuottavat suuria määriä IL-6:ta, ja CCA-potilailla on raportoitu kohonneita seerumin IL-6-pitoisuuksia. On osoitettu, että IL-6:n ja EGFR:n välillä on ristiliikennettä, mikä johtaa IL-6-välitteiseen EGFR:n yli-ilmentymiseen.

Äskettäin on raportoitu ensimmäiset tulokset satunnaistetusta vaiheen II tutkimuksesta gemsitabiinilla ja oksaliplatiinilla (GEMOX) yksinään tai yhdessä setuksimabin kanssa potilailla, joilla on edennyt sappisyöpä (Malka et al. 2009). Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli yli 60 %:n PFS-aste 4 kuukauden aikana setuksimabia saaneessa koeryhmässä. Mukana olevia potilaita ei seurattu RAS- tai B-RAF-mutaatioiden varalta. Kuitenkin verrattuna GEMOX-kemoterapiaan (n = 51), GEMOX + setuksimabi (n = 50) osoitti lisääntynyttä 4 kuukauden PFS-tiheyttä (50 % vs. 61 %) ja parantunut mediaani PFS (5 vs. 7 kuukautta). Tämä on ensimmäinen todiste satunnaistetusta tutkimuksesta, jonka mukaan anti-EGFR-hoito voi olla tehokas potilailla, joilla on kolangiokarsinooma ja sappirakon karsinooma.

KRAS on alavirran molekyyli EGFR-reitillä. Äskettäin on osoitettu, että onkogeeniset RAS-mutaatiot ennustavat anti-EGFR-hoidon huonoa tehoa paksusuolensyövän hoidossa. Sitä vastoin potilaat, joilla oli villityypin KRAS-syöpiä, osoittivat usein dramaattisia kasvainvasteita anti-EGFR-hoidossa, mikä osoittaa, että kolorektaalisyövät, joissa oli villityyppinen KRAS, ovat erittäin herkkiä anti-EGFR-hoidolle. Vaikka KRAS:n säätelyhäiriöitä havaitaan yleisesti pahanlaatuisissa kasvaimissa, KRAS-mutaatioita on kuvattu vain 12–54 prosentissa maksansisäisestä CCA:sta (Kubicka et al. 2001a; Blechacz ja Gores 2008, Gruenberger et al 2009). Tämä on jyrkkä vastakohta haimatiehyesyöpään, jossa KRAS-mutaatioita esiintyy noin 90 %:ssa syövistä. Siten huolimatta haimatiehyiden ja sappipuun yhteisestä kehitysontologiasta, niiden aikuisten syövät ovat erilaisia ​​ja voivat selittää setuksimabilla (anti-EGFR-vasta-aine) tehdyn haimasyövän vaiheen III tutkimusten negatiivisen tuloksen.

Hyvin alustavat ja harvat tiedot äskettäin tehdystä pienestä vaiheen II tutkimuksesta setuksimabilla eivät anna mahdollisuutta spekuloida, ennustaako RAS-status kolangiokarsinoomien vastetta samalla tavalla kuin kolorektaalisyövissä (Gruenberger et al. 2009). Kuitenkin, koska on selkeää näyttöä tehon puuttumisesta mutantissa KRAS-kolorektaalisyövässä, oletettua populaation "rikastamista" tulisi soveltaa tässä ensimmäisessä sappitiesyöpää koskevassa tutkimuksessa, jossa keskitytään villityypin KRAS-potilaisiin.

Koska suurinta osaa CCA-potilaista hoidetaan suurissa keskuksissa, kemoterapiaprotokolla, jossa on rajoitettu määrä suonensisäisiä infuusioita, näyttää olevan erittäin mukava CCA-potilaille. Lisäargumentti sisplatiinin/gemsitabiinin/panitumumabin tutkimukselle satunnaistetussa faasin II tutkimuksessa on se, että Cis/Gem-protokollan 3 viikon aikaväli sopii hyvin panitumumabihoidon kolmen viikon väliin.