PiCCA 연구(시스플라틴/젬시타빈과 병용한 파니투무맙) (PiCCA)

연구의 이론적 근거는 1차 요법에서 담관암종 및 담낭암종 환자에서 표준 시스플라틴/젬시타빈 화학요법과 함께 파니투무맙의 임상 활성을 평가하는 것입니다.

담관암(CCA)은 담관 세포 분화의 특징을 가진 담관에서 기원하는 상피암입니다. CCA는 두 번째로 흔한 원발성 간암이며, 역학 연구에 따르면 서방 국가에서 발생률이 증가하고 있습니다. 간담도 악성종양은 전 세계적으로 연간 암 관련 사망 760만 건의 13%를 차지하며 CCA는 간담도 악성종양으로 인한 사망의 약 20%를 차지합니다(Kubicka and Manns 2000; Kubicka 2004; Blechacz and Gores 2008; Malek et al. 2007).

담낭암 또는 담관암 환자의 유일한 치료 옵션은 외과적 절제입니다. Advanced CCA는 파괴적인 예후를 보입니다. 담도암의 전신 치료 옵션에 대한 연구의 수는 제한되어 있습니다. 담낭 및 담관 암종은 중등도로 화학 요법에 민감한 종양입니다. 5-FU 또는 젬시타빈 단일 화학요법을 사용한 2상 연구의 객관적 반응률은 10 - 30% 사이입니다(Kubicka et al. 2001b). 20 - 50% 사이의 더 높은 반응률은 조합 화학요법, 특히 젬시타빈/시스플라틴의 조합을 사용한 2상 연구에서 관찰되었습니다(Kubicka 2004; Malek et al. 2007).

최근에 처음으로 젬시타빈 단일 화학요법(n=204)과 비교하여 시스플라틴과 젬시타빈의 화학요법 조합(n=206)을 사용한 대규모 무작위 3상 시험에서 전체 생존의 개선이 입증되었습니다(Valle et al. 2009) . 전체 생존 중앙값은 단독요법군에서 8.2개월 대 병용요법군에서 11.7개월이었다(p=0.002). 이 연구의 결과로 시스플라틴(25mg/m² d1,8)과 젬시타빈(1000mg/m² d1,8)의 조합이 절제 불가능한 담관 또는 담낭 암종 환자를 위한 표준 1차 화학 요법으로 고려되어야 합니다.

CCA의 분자 병인에 대한 이해가 높아지면서 분자 표적화를 위한 새로운 치료 옵션이 열렸습니다(Blechacz and Gores 2008). 특히 EGFR 신호는 CCA의 종양 성장에 중요한 것으로 보입니다. EGFR 신호 전달의 억제는 CCA 세포 성장을 상당히 억제하는 것으로 나타났습니다(Blechacz and Gores 2008). 또한 EGFR은 담즙산에 의해 직접 활성화될 수 있고 CCA 세포 증식을 촉진할 수 있으며, 이는 CCA가 담도계에 미치는 친화성에 대한 잠재적인 설명입니다. 수용체 불활성화에 필수적인 항상성 메커니즘인 리간드-수용체 복합체를 내재화하지 못함으로써 CCA에서 EGFR 활성화가 지속되는 것으로 나타났습니다. EGFR 인산화는 다운스트림 키나아제 p42/44 MAPK 및 p38 MAPK의 활성화를 초래하며, 이는 차례로 CCA 세포에서 사이클로옥시게나제 2 발현을 증가시킵니다.

EGFR 신호 전달의 본질적인 기여에 대한 추가 증거는 IL-6 연구에서 나옵니다(Blechacz and Gores 2008). IL-6은 CCA의 병인에서 중요한 사이토카인입니다. IL-6은 CCA 세포에 의해 높은 수준으로 생성되며 CCA 환자에서 IL-6 혈청 농도 상승이 보고되었습니다. IL-6과 EGFR 사이에 교차 통신이 있어 IL-6 매개 EGFR 과발현을 초래하는 것으로 나타났습니다.

최근 진행성 담도암 환자에서 젬시타빈 및 옥살리플라틴(GEMOX) 단독 또는 세툭시맙과의 병용에 대한 무작위배정 2상 연구의 첫 번째 결과가 보고되었습니다(Malka et al. 2009). 연구의 주요 목표는 세툭시맙을 사용한 실험군에서 60% 이상의 4개월 무진행생존(PFS) 비율이었습니다. 포함된 환자는 RAS 또는 B-RAF 돌연변이에 대해 모니터링되지 않았습니다. 그러나 GEMOX 화학요법(n=51)과 비교하여 GEMOX+세툭시맙(n=50)은 증가된 4개월 무진행생존(PFS) 비율(50% 대 61%)과 향상된 중앙 무진행생존(PFS)(5개월 대 7개월)을 보여주었습니다. 이것은 항-EGFR 요법이 담관암종 및 담낭암종 환자에게 효과적일 수 있다는 무작위 시험의 첫 번째 증거입니다.

KRAS는 EGFR 경로의 하류 분자입니다. 최근 발암성 RAS 돌연변이가 결장직장암에서 항-EGFR 요법의 빈약한 효능을 예측한다는 것이 밝혀졌습니다. 반대로 KRAS 야생형이 있는 결장직장암 환자는 항-EGFR 치료 시 자주 극적인 종양 반응을 보였으며, 이는 KRAS 야생형이 있는 결장직장암이 항-EGFR 치료에 매우 민감하다는 것을 나타냅니다. KRAS의 조절 장애가 악성 종양에서 흔히 관찰되지만 KRAS의 돌연변이는 간내 CCA의 12%에서 54%에서만 설명되었습니다(Kubicka et al. 2001a; Blechacz and Gores 2008, Gruenberger et al 2009). 이것은 KRAS 돌연변이가 암의 약 90%에 존재하는 췌관 암종과는 뚜렷한 대조를 이룹니다. 따라서 췌관과 담도계 사이의 발달적 온톨로지 공유에도 불구하고 이들의 성인 암은 다르며 세툭시맙(항-EGFR-항체)을 사용한 췌장암 3상 연구의 부정적인 결과를 설명할 수 있습니다.

cetuximab에 대한 최근 소규모 2상 연구의 매우 예비적이고 희박한 데이터는 RAS 상태가 결장직장암과 유사하게 담관암종의 반응을 예측하는지 여부를 추측하는 것을 허용하지 않습니다(Gruenberger et al. 2009). 그러나 돌연변이 KRAS 결장직장암에서 효능이 없다는 명확한 증거로 인해 KRAS 야생형 환자에 초점을 맞춘 담도암에 대한 첫 번째 시험에서 추정 인구 "강화"를 적용해야 합니다.

대부분의 CCA 환자는 대규모 센터에서 치료를 받기 때문에 정맥 내 주입 횟수가 제한된 화학 요법 프로토콜은 CCA 환자에게 매우 편안한 것으로 보입니다. 무작위 2상 연구에서 Cisplatin/Gemcitabine/Panitumumab 조사에 대한 또 다른 주장은 Cis/Gem 프로토콜의 3주 간격이 Panitumumab 일정의 3주 간격에 매우 적합하다는 사실입니다.