Studie PiCCA (Panitumumab v kombinaci s cisplatinou/gemcitabinem) (PiCCA)

Důvodem studie je posouzení klinické aktivity Panitumumabu ve spojení se standardní chemoterapií Cisplatina/Gemcitabin u pacientů s cholangiokarcinomy a karcinomy žlučníku v 1. linii léčby.

Cholangiokarcinom (CCA) je epiteliální karcinom vycházející ze žlučových cest s rysy diferenciace cholangiocytů. CCA je druhou nejčastější primární jaterní malignitou a epidemiologické studie naznačují, že její výskyt v západních zemích narůstá. Hepatobiliární malignity představují 13 % ze 7,6 milionů ročních úmrtí souvisejících s rakovinou na celém světě a CCA představuje přibližně 20 % úmrtí na hepatobiliární malignity (Kubicka a Manns 2000; Kubicka 2004; Blechacz a Gores 2008; Malek et al.).

Jedinou kurativní možností pro pacienty s karcinomem žlučníku nebo žlučovodů je chirurgická resekce. Pokročilá CCA má zdrcující prognózu. Existuje pouze omezený počet studií o možnostech systémové léčby rakoviny žlučových cest. Karcinomy žlučníku a žlučovodů jsou středně citlivé nádory na chemoterapii. Míra objektivní odpovědi ve studiích fáze II s monochemoterapií 5-FU nebo gemcitabinem se pohybuje mezi 10 - 30 % (Kubicka et al. 2001b). Vyšší četnost odpovědí mezi 20 – 50 % byla pozorována ve studiích fáze II s kombinovanou chemoterapií, zejména s kombinací gemcitabin/cisplatina (Kubicka 2004; Malek et al. 2007).

Nedávno bylo poprvé prokázáno zlepšení celkového přežití ve velké randomizované studii fáze III s kombinací chemoterapie cisplatinou a gemcitabinem (n=206) ve srovnání s monochemoterapií gemcitabinem (n=204) (Valle et al. 2009). . Medián celkového přežití byl 8,2 měsíce v rameni s monoterapií oproti 11,7 měsíce v rameni s kombinací (p=0,002). V důsledku této studie by měla být kombinace cisplatiny (25 mg/m² d1,8) a gemcitabinu (1000 mg/m² d1,8) považována za standardní chemoterapii první volby u pacientů s neresekovatelnými karcinomy cholangio- nebo žlučníku.

Rostoucí porozumění molekulární patogenezi CCA otevírá nové terapeutické možnosti pro molekulární cílení (Blechacz a Gores 2008). Zejména signalizace EGFR se zdá být důležitá pro růst nádoru CCA. Ukázalo se, že inhibice signalizace EGFR významně potlačuje růst buněk CCA (Blechacz a Gores 2008). Kromě toho může být EGFR přímo aktivován žlučovými kyselinami a podporovat proliferaci buněk CCA, což je potenciální vysvětlení tropismu vyvolaného CCA pro žlučový strom. Bylo ukázáno, že aktivace EGFR je v CCA udržována selháním internalizace komplexu ligand-receptor, což je homeostatický mechanismus nezbytný pro inaktivaci receptoru. Fosforylace EGFR vede k aktivaci downstream kináz p42/44 MAPK a p38 MAPK, které zase zvyšují expresi cyklooxygenázy 2 v buňkách CCA.

Další důkazy o zásadním přínosu signalizace EGFR pocházejí ze studií s IL-6 (Blechacz a Gores 2008). IL-6 je klíčový cytokin v patogenezi CCA. IL-6 je produkován ve vysokých hladinách CCA buňkami a u pacientů s CCA byly hlášeny zvýšené koncentrace IL-6 v séru. Ukázalo se, že existuje zkřížená komunikace mezi IL-6 a EGFR, která vede k nadměrné expresi EGFR zprostředkované IL-6.

Nedávno byly hlášeny první výsledky randomizované studie fáze II s gemcitabinem a oxaliplatinou (GEMOX) samotnými nebo v kombinaci s cetuximabem u pacientů s pokročilým biliárním karcinomem (Malka et al. 2009). Primárním cílem studie byla 4měsíční míra PFS vyšší než 60 % v experimentální větvi s cetuximabem. Zařazení pacienti nebyli sledováni na mutace RAS nebo B-RAF. Ve srovnání s chemoterapií GEMOX (n=51) však GEMOX+cetuximab (n=50) vykázal zvýšenou míru PFS za 4 měsíce (50 % oproti 61 %) a zlepšený medián PFS (5 oproti 7 měsícům). Toto je první důkaz z randomizované studie, že léčba anti-EGFR může být účinná u pacientů s cholangiokarcinomy a karcinomy žlučníku.

KRAS je downstream molekula v dráze EGFR. Nedávno se ukázalo, že onkogenní mutace RAS jsou prediktivní pro špatnou účinnost anti-EGFR terapie u kolorektálního karcinomu. Naopak pacienti s kolorektálním karcinomem obsahujícím KRAS divokého typu vykazovali často dramatické nádorové odpovědi po léčbě anti-EGFR, což ukazuje, že kolorektální karcinomy s KRAS divokého typu jsou vysoce citlivé na anti-EGFR terapii. Ačkoli dysregulace KRAS je běžně pozorována u malignit, mutace KRAS byly popsány pouze u 12 % až 54 % intrahepatálních CCA (Kubicka et al. 2001a; Blechacz a Gores 2008, Gruenberger et al 2009). To je v ostrém kontrastu s pankreatickým duktálním karcinomem, kde jsou mutace KRAS přítomny přibližně u 90 % rakovin. Navzdory sdílené vývojové ontologii mezi vývody slinivky břišní a žlučovým stromem jsou jejich dospělé rakoviny odlišné a mohou vysvětlit negativní výsledek studií fáze III u rakoviny slinivky břišní s cetuximabem (anti-EGFR-protilátka).

Velmi předběžné a řídké údaje z nedávné malé studie fáze II s cetuximabem neumožňují spekulovat, zda stav RAS předpovídá odpověď u cholangiokarcinomů podobně jako u kolorektálních karcinomů (Gruenberger et al. 2009). Vzhledem k jasným důkazům o absenci účinnosti u mutantního kolorektálního karcinomu KRAS by však v této první studii s rakovinou žlučových cest, která se má zaměřit na pacienty divokého typu s KRAS, mělo být použito předpokládané „obohacení“ populace.

Protože většina pacientů s CCA je léčena ve velkých centrech, chemoterapeutický protokol s omezeným počtem intravenózních infuzí se zdá být pro pacienty s CCA velmi pohodlný. Dalším argumentem pro zkoumání cisplatiny/gemcitabinu/panitumumabu v randomizované studii fáze II je skutečnost, že 3týdenní interval protokolu Cis/Gem velmi dobře zapadá do 3týdenního intervalu schématu Panitumumabu.