PiCCA-onderzoek (Panitumumab in combinatie met cisplatine/gemcitabine) (PiCCA)

De grondgedachte van de studie is de beoordeling van de klinische activiteit van Panitumumab in combinatie met standaard cisplatine/gemcitabine-chemotherapie bij patiënten met cholangiocarcinomen en galblaascarcinomen in eerstelijnstherapie.

Cholangiocarcinoom (CCA) is een epitheliale kanker afkomstig van de galwegen met kenmerken van cholangiocytendifferentiatie. CCA is de op een na meest voorkomende primaire levermaligniteit en epidemiologische studies suggereren dat de incidentie in westerse landen toeneemt. Hepatobiliaire maligniteiten zijn verantwoordelijk voor 13% van de 7,6 miljoen jaarlijkse kankergerelateerde sterfgevallen wereldwijd en CCA is verantwoordelijk voor ongeveer 20% van de sterfgevallen als gevolg van hepatobiliaire maligniteiten (Kubicka en Manns 2000; Kubicka 2004; Blechacz en Gores 2008; Malek et al. 2007).

De enige curatieve optie voor patiënten met galblaas- of galwegkanker is chirurgische resectie. Geavanceerde CCA heeft een verwoestende prognose. Er zijn slechts een beperkt aantal studies over de systemische behandelingsopties voor galkanker. Galblaas- en galwegcarcinomen zijn matig chemogevoelige tumoren. De objectieve responspercentages in fase II-onderzoeken met monochemotherapie met 5-FU of gemcitabine liggen tussen 10 - 30 % (Kubicka et al. 2001b). Hogere responspercentages tussen 20 - 50% zijn waargenomen in fase II-onderzoeken met combinatiechemotherapie, in het bijzonder met de combinatie van gemcitabine/cisplatine (Kubicka 2004; Malek et al. 2007).

Onlangs is voor het eerst een verbetering van de algehele overleving aangetoond in een grote gerandomiseerde fase III-studie met chemotherapiecombinatie van cisplatine en gemcitabine (n=206) in vergelijking met gemcitabine-monochemotherapie (n=204) (Valle et al. 2009) . De mediane totale overleving was 8,2 maanden in de monotherapie-arm versus 11,7 maanden in de combinatie-arm (p=0,002). Als gevolg van deze studie moet de combinatie van cisplatine (25 mg/m² d1,8) en gemcitabine (1000 mg/m² d1,8) worden overwogen als de standaard eerstelijns chemotherapie voor patiënten met irresectabele cholangio- of galblaascarcinomen.

Het groeiende begrip van de moleculaire pathogenese van CCA opent nieuwe therapeutische opties voor moleculaire targeting (Blechacz en Gores 2008). Met name EGFR-signalering lijkt belangrijk te zijn voor tumorgroei van CCA. Het is aangetoond dat remming van EGFR-signalering de groei van CCA-cellen aanzienlijk onderdrukt (Blechacz en Gores 2008). Bovendien kan EGFR direct worden geactiveerd door galzuren en CCA-celproliferatie bevorderen, een mogelijke verklaring voor het tropisme dat CCA uitoefent op de galboom. Het is aangetoond dat EGFR-activering bij CCA in stand wordt gehouden door het niet internaliseren van het ligand-receptorcomplex, een homeostatisch mechanisme dat essentieel is voor receptorinactivatie. EGFR-fosforylering resulteert in activering van de stroomafwaartse kinasen p42/44 MAPK en p38 MAPK, die op hun beurt de expressie van cyclo-oxygenase 2 in CCA-cellen verhogen.

Verder bewijs voor de essentiële bijdrage van EGFR-signalering komt uit studies met IL-6 (Blechacz en Gores 2008). IL-6 is een sleutelcytokine in de pathogenese van CCA. IL-6 wordt in hoge concentraties geproduceerd door CCA-cellen en verhoogde serumconcentraties van IL-6 zijn gemeld bij CCA-patiënten. Er is aangetoond dat er een kruiscommunicatie is tussen IL-6 en EGFR, resulterend in IL-6-gemedieerde overexpressie van EGFR.

Onlangs zijn de eerste resultaten gerapporteerd van een gerandomiseerde fase II-studie van gemcitabine en oxaliplatine (GEMOX) alleen of in combinatie met cetuximab bij patiënten met gevorderde galkanker (Malka et al. 2009). Het primaire doel van de studie was een 4-maands PFS-percentage van meer dan 60% in de experimentele arm met cetuximab. De geïncludeerde patiënten werden niet gecontroleerd op RAS- of B-RAF-mutaties. Vergeleken met GEMOX-chemotherapie (n=51) vertoonde GEMOX+cetuximab (n=50) echter een verhoogd PFS-percentage na 4 maanden (50% versus 61%) en een verbeterde mediane PFS (5 versus 7 maanden). Dit is het eerste bewijs uit een gerandomiseerde studie dat anti-EGFR-therapie effectief kan zijn voor patiënten met cholangiocarcinomen en galblaascarcinomen.

KRAS is een stroomafwaarts molecuul in de EGFR-route. Onlangs is aangetoond dat oncogene RAS-mutaties voorspellend zijn voor een slechte werkzaamheid van een anti-EGFR-therapie bij dikkedarmkanker. Omgekeerd vertoonden patiënten met colorectale kankers met wildtype KRAS vaak dramatische tumorresponsen na anti-EGFR-behandeling, wat aangeeft dat colorectale kankers met wildtype KRAS zeer vatbaar zijn voor een anti-EGFR-therapie. Hoewel ontregeling van KRAS vaak wordt waargenomen bij maligniteiten, zijn mutaties van KRAS alleen beschreven in 12% tot 54% van de intrahepatische CCA (Kubicka et al. 2001a; Blechacz en Gores 2008, Gruenberger et al. 2009). Dit staat in schril contrast met ductaal carcinoom van de alvleesklier, waar KRAS-mutaties aanwezig zijn in ongeveer 90% van de kankers. Dus, ondanks gedeelde ontwikkelingsontologie tussen de alvleesklierkanalen en de galboom, zijn hun volwassen kankers verschillend en kunnen ze het negatieve resultaat verklaren van een fase III-onderzoek naar alvleesklierkanker met Cetuximab (anti-EGFR-antilichaam).

Zeer voorlopige en schaarse gegevens van een recente kleine fase II-studie met cetuximab laten niet toe om te speculeren of de RAS-status de respons bij cholangiocarcinomen op dezelfde manier voorspelt als bij colorectale kankers (Gruenberger et al. 2009). Vanwege het duidelijke bewijs van afwezigheid van werkzaamheid bij gemuteerde KRAS-darmkanker, moet de vermoedelijke populatieverrijking worden toegepast in deze eerste studie naar galwegkanker, die zich moet concentreren op KRAS-wildtypepatiënten.

Aangezien de meeste patiënten met CCA in grote centra worden behandeld, lijkt een chemotherapieprotocol met een beperkt aantal intraveneuze infusies zeer comfortabel voor patiënten met CCA. Een ander argument voor het onderzoek van Cisplatin/Gemcitabine/Panitumumab in een gerandomiseerde fase II-studie is het feit dat het 3-wekeninterval van het Cis/Gem-protocol heel goed past in het 3-wekeninterval van het Panitumumab-schema.