PiCCA-Studie (Panitumumab in Kombination mit Cisplatin/Gemcitabin) (PiCCA)

Das Grundprinzip der Studie ist die Bewertung der klinischen Aktivität von Panitumumab in Verbindung mit einer Standard-Chemotherapie mit Cisplatin/Gemcitabin bei Patienten mit Cholangiokarzinomen und Gallenblasenkarzinomen in der Erstlinientherapie.

Das Cholangiokarzinom (CCA) ist ein epithelialer Krebs, der von den Gallengängen ausgeht und Merkmale der Cholangiozyten-Differenzierung aufweist. CCA ist die zweithäufigste primäre bösartige Lebererkrankung, und epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass ihre Inzidenz in westlichen Ländern zunimmt. Hepatobiliäre maligne Erkrankungen sind für 13 % der 7,6 Millionen jährlichen krebsbedingten Todesfälle weltweit verantwortlich, und CCA ist für etwa 20 % der Todesfälle aufgrund hepatobiliärer maligner Erkrankungen verantwortlich (Kubicka und Manns 2000; Kubicka 2004; Blechacz und Gores 2008; Malek et al. 2007).

Die einzige heilende Option für Patienten mit Gallenblasen- oder Gallengangskrebs ist die chirurgische Resektion. Eine fortgeschrittene CCA hat eine verheerende Prognose. Es gibt nur eine begrenzte Anzahl von Studien zu den systemischen Behandlungsmöglichkeiten von Gallenkrebserkrankungen. Gallenblasen- und Gallengangskarzinome sind mäßig chemotherapieempfindliche Tumoren. Die objektiven Ansprechraten in Phase-II-Studien mit 5-FU oder Gemcitabin-Monochemotherapie liegen zwischen 10 – 30 % (Kubicka et al. 2001b). Höhere Ansprechraten zwischen 20 – 50 % wurden in Phase-II-Studien mit Kombinationschemotherapie beobachtet, insbesondere mit der Kombination von Gemcitabin/Cisplatin (Kubicka 2004; Malek et al. 2007).

Kürzlich wurde erstmals eine Verbesserung des Gesamtüberlebens in einer großen randomisierten Phase-III-Studie mit einer Chemotherapie-Kombination aus Cisplatin und Gemcitabin (n=206) im Vergleich zu einer Gemcitabin-Mono-Chemotherapie (n=204) nachgewiesen (Valle et al. 2009). . Die mittlere Gesamtüberlebenszeit betrug 8,2 Monate im Monotherapie-Arm gegenüber 11,7 Monaten im Kombinationsarm (p=0,002). Als Konsequenz dieser Studie sollte die Kombination von Cisplatin (25 mg/m² d1,8) und Gemcitabin (1000 mg/m² d1,8) als Standard-Chemotherapie der ersten Wahl für Patienten mit irresektablen Cholangio- oder Gallenblasenkarzinomen in Betracht gezogen werden.

Das wachsende Verständnis der molekularen Pathogenese von CCA eröffnet neue therapeutische Optionen für das molekulare Targeting (Blechacz und Gores 2008). Insbesondere die EGFR-Signalübertragung scheint für das Tumorwachstum von CCA wichtig zu sein. Es wurde gezeigt, dass die Hemmung des EGFR-Signals das Wachstum von CCA-Zellen deutlich unterdrückt (Blechacz und Gores 2008). Darüber hinaus kann EGFR direkt durch Gallensäuren aktiviert werden und die Proliferation von CCA-Zellen fördern, eine mögliche Erklärung für den Tropismus, den CCA auf den Gallenbaum ausübt. Es wurde gezeigt, dass die EGFR-Aktivierung bei CCA dadurch aufrechterhalten wird, dass der Ligand-Rezeptor-Komplex nicht internalisiert wird, ein homöostatischer Mechanismus, der für die Rezeptorinaktivierung wesentlich ist. Die EGFR-Phosphorylierung führt zur Aktivierung der nachgeschalteten Kinasen p42/44 MAPK und p38 MAPK, die wiederum die Cyclooxygenase-2-Expression in CCA-Zellen erhöhen.

Weitere Belege für den wesentlichen Beitrag der EGFR-Signalübertragung stammen aus Studien mit IL-6 (Blechacz und Gores 2008). IL-6 ist ein Schlüsselzytokin bei der Pathogenese von CCA. IL-6 wird in hohen Mengen von CCA-Zellen produziert und bei CCA-Patienten wurde über erhöhte IL-6-Serumkonzentrationen berichtet. Es wurde gezeigt, dass es eine Kreuzkommunikation zwischen IL-6 und EGFR gibt, die zu einer IL-6-vermittelten Überexpression von EGFR führt.

Kürzlich wurden die ersten Ergebnisse einer randomisierten Phase-II-Studie mit Gemcitabin und Oxaliplatin (GEMOX) allein oder in Kombination mit Cetuximab bei Patienten mit fortgeschrittenem Gallenkrebs veröffentlicht (Malka et al. 2009). Das primäre Ziel der Studie war eine 4-Monats-PFS-Rate von mehr als 60 % im experimentellen Arm mit Cetuximab. Die eingeschlossenen Patienten wurden nicht auf RAS- oder B-RAF-Mutationen überwacht. Im Vergleich zur GEMOX-Chemotherapie (n=51) zeigte GEMOX+Cetuximab (n=50) jedoch eine erhöhte 4-Monats-PFS-Rate (50 % gegenüber 61 %) und ein verbessertes mittleres PFS (5 gegenüber 7 Monaten). Dies ist der erste Beweis aus einer randomisierten Studie, dass eine Anti-EGFR-Therapie bei Patienten mit Cholangiokarzinomen und Gallenblasenkarzinomen wirksam sein könnte.

KRAS ist ein nachgeschaltetes Molekül im EGFR-Weg. Kürzlich wurde gezeigt, dass onkogene RAS-Mutationen ein Hinweis auf eine schlechte Wirksamkeit einer Anti-EGFR-Therapie bei Darmkrebs sind. Im Gegensatz dazu zeigten Patienten mit Darmkrebs mit KRAS-Wildtyp häufig dramatische Tumorreaktionen auf die Anti-EGFR-Behandlung, was darauf hindeutet, dass Darmkrebs mit KRAS-Wildtyp sehr anfällig für eine Anti-EGFR-Therapie ist. Obwohl eine Dysregulation von KRAS bei malignen Erkrankungen häufig beobachtet wird, wurden Mutationen von KRAS nur bei 12–54 % der intrahepatischen CCA beschrieben (Kubicka et al. 2001a; Blechacz und Gores 2008, Gruenberger et al. 2009). Dies steht in scharfem Gegensatz zum duktalen Pankreaskarzinom, bei dem KRAS-Mutationen bei etwa 90 % der Krebserkrankungen vorliegen. Trotz der gemeinsamen Entwicklungsontologie zwischen den Pankreasgängen und dem Gallengang sind ihre Krebsarten bei Erwachsenen unterschiedlich und könnten das negative Ergebnis einer Phase-III-Studie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs mit Cetuximab (Anti-EGFR-Antikörper) erklären.

Sehr vorläufige und spärliche Daten aus einer kürzlich durchgeführten kleinen Phase-II-Studie mit Cetuximab erlauben keine Spekulation darüber, ob der RAS-Status die Reaktion bei Cholangiokarzinomen ähnlich wie bei Darmkrebs vorhersagt (Gruenberger et al. 2009). Aufgrund der eindeutigen Beweise für das Fehlen einer Wirksamkeit bei mutiertem KRAS-Kolorektalkarzinom sollte die mutmaßliche „Populationsanreicherung“ jedoch in dieser ersten Studie zu Gallengangskrebs angewendet werden, die sich auf KRAS-Wildtyp-Patienten konzentrieren soll.

Da die meisten Patienten mit CCA in großen Zentren behandelt werden, scheint ein Chemotherapieprotokoll mit einer begrenzten Anzahl intravenöser Infusionen für Patienten mit CCA sehr angenehm zu sein. Ein weiteres Argument für die Untersuchung von Cisplatin/Gemcitabin/Panitumumab in einer randomisierten Phase-II-Studie ist die Tatsache, dass das 3-wöchige Intervall des Cis/Gem-Protokolls sehr gut in das 3-wöchige Intervall des Panitumumab-Schemas passt.