PiCCA-studie (Panitumumab i kombinasjon med cisplatin/gemcitabin) (PiCCA)

Begrunnelsen for studien er vurderingen av den kliniske aktiviteten til Panitumumab i forbindelse med standard cisplatin/gemcitabin-kjemoterapi hos pasienter med kolangiokarsinomer og galleblærekarsinomer i førstelinjebehandling.

Cholangiocarcinoma (CCA) er en epitelkreft som stammer fra gallegangene med trekk ved kolangiocyttdifferensiering. CCA er den nest vanligste primære levermaligniteten, og epidemiologiske studier tyder på at forekomsten øker i vestlige land. Maligne lever og galleveier står for 13 % av de 7,6 millioner årlige kreftrelaterte dødsfallene på verdensbasis, og CCA står for omtrent 20 % av dødsfallene fra lever og gallesykdommer (Kubicka og Manns 2000; Kubicka 2004; Blechacz og Gores 2008; Malek07 et al.).

Det eneste kurative alternativet for pasienter med galleblæren- eller galleveiskreft er kirurgisk reseksjon. Advanced CCA har en ødeleggende prognose. Det er bare et begrenset antall studier om systemiske behandlingsalternativer for gallekreft. Galleblære- og gallegangskarsinomer er moderat kjemoterapifølsomme svulster. Den objektive responsraten i fase II-studier med 5-FU eller gemcitabin monokjemoterapi er mellom 10 - 30 % (Kubicka et al. 2001b). Høyere responsrater mellom 20 - 50 % er observert i fase II-studier med kombinasjonskjemoterapi, spesielt med kombinasjonen gemcitabin/cisplatin (Kubicka 2004; Malek et al. 2007).

Nylig er det for første gang påvist en forbedring av total overlevelse i en stor randomisert fase III studie med kjemoterapikombinasjon av cisplatin og gemcitabin (n=206) sammenlignet med gemcitabin mono-kjemoterapi (n=204) (Valle et al. 2009). . Median total overlevelse var 8,2 måneder i monoterapiarmen versus 11,7 måneder i kombinasjonsarmen (p=0,002). Som en konsekvens av denne studien bør kombinasjonen av Cisplatin (25mg/m² d1,8) og Gemcitabin (1000mg/m² d1,8) vurderes som standard førstelinjekjemoterapi for pasienter med irresecerbare kolangio- eller galleblærekarsinomer.

Den økende forståelsen av den molekylære patogenesen til CCA åpner nye terapeutiske alternativer for molekylær målretting (Blechacz og Gores 2008). Spesielt EGFR-signalering ser ut til å være viktig for tumorvekst av CCA. Hemming av EGFR-signalering har vist seg å undertrykke CCA-cellevekst betydelig (Blechacz og Gores 2008). I tillegg kan EGFR aktiveres direkte av gallesyrer og fremme CCA-celleproliferasjon, en potensiell forklaring på tropismen som utøves av CCA for galletreet. Det har blitt vist at EGFR-aktivering opprettholdes i CCA ved manglende internalisering av ligand-reseptorkomplekset, en homeostatisk mekanisme som er essensiell for reseptorinaktivering. EGFR-fosforylering resulterer i aktivering av nedstrøms kinasene p42/44 MAPK og p38 MAPK, som igjen øker cyklooksygenase 2-ekspresjonen i CCA-celler.

Ytterligere bevis for det vesentlige bidraget til EGFR-signalering kommer fra studier med IL-6 (Blechacz og Gores 2008). IL-6 er et nøkkelcytokin i patogenesen av CCA. IL-6 produseres i høye nivåer av CCA-celler, og forhøyede IL-6-serumkonsentrasjoner er rapportert hos CCA-pasienter. Det er vist at det er en krysskommunikasjon mellom IL-6 og EGFR som resulterer i IL-6-mediert overekspresjon av EGFR.

Nylig er de første resultatene fra en randomisert fase II-studie med gemcitabin og oksaliplatin (GEMOX) alene eller i kombinasjon med cetuximab hos pasienter med avansert gallekreft rapportert (Malka et al. 2009). Hovedmålet med studien var en 4-måneders PFS-rate på mer enn 60 % i den eksperimentelle armen med cetuximab. De inkluderte pasientene ble ikke overvåket for RAS- eller B-RAF-mutasjoner. Sammenlignet med GEMOX kjemoterapi (n=51), viste imidlertid GEMOX+cetuximab (n=50) en økt 4-måneders PFS-rate (50 % versus 61 %) og en forbedret median PFS (5 versus 7 måneder). Dette er det første beviset fra en randomisert studie på at anti-EGFR-terapi kan være effektiv for pasienter med kolangiokarsinomer og galleblærekarsinomer.

KRAS er et nedstrøms molekyl i EGFR-banen. Nylig har det blitt vist at onkogene RAS-mutasjoner er prediktive for dårlig effekt av en anti-EGFR-terapi ved kolorektal kreft. Omvendt viste pasienter med kolorektal kreft som huser KRAS villtype ofte dramatiske tumorresponser ved anti-EGFR-behandling, noe som indikerer at kolorektal kreft med KRAS villtype er svært mottakelige for en anti-EGFR-terapi. Selv om dysregulering av KRAS ofte observeres ved maligniteter, har mutasjoner av KRAS kun blitt beskrevet i 12 % til 54 % av intrahepatisk CCA (Kubicka et al. 2001a; Blechacz og Gores 2008, Gruenberger et al 2009). Dette er i skarp kontrast til duktalt karsinom i bukspyttkjertelen der KRAS-mutasjoner er tilstede i omtrent 90 % av krefttilfellene. Til tross for delt utviklingsontologi mellom bukspyttkjertelkanalene og galletreet, er deres voksenkreft forskjellig og kan forklare det negative resultatet av en fase III-studier i bukspyttkjertelkreft med Cetuximab (anti-EGFR-antistoff).

Svært foreløpige og sparsomme data fra en nylig liten fase II-studie med cetuximab tillater ikke å spekulere i om RAS-status predikerer responsen ved kolangiokarsinomer på samme måte som kolorektal kreft (Gruenberger et al. 2009). På grunn av det klare beviset på fravær av effekt i mutant KRAS kolorektal kreft, bør den antatte populasjons "berikelse" brukes i denne første studien på galleveiskreft, som skal fokusere på KRAS villtypepasienter.

Siden de fleste av pasientene med CCA behandles i store sentre, ser en kjemoterapiprotokoll med begrenset antall intravenøse infusjoner ut til å være veldig behagelig for pasienter med CCA. Et ytterligere argument for undersøkelse av Cisplatin/Gemcitabine/Panitumumab i en randomisert fase II-studie er det faktum at 3-ukersintervallet til Cis/Gem-protokollen passer veldig godt inn i 3-ukersintervallet til Panitumumab-skjemaet.