Исследование PiCCA (панитумумаб в комбинации с цисплатином/гемцитабином) (PiCCA)

Обоснованием исследования является оценка клинической активности панитумумаба в сочетании со стандартной химиотерапией цисплатином/гемцитабином у пациентов с холангиокарциномами и карциномами желчного пузыря в терапии 1-й линии.

Холангиокарцинома (ХКА) представляет собой эпителиальный рак, исходящий из желчных протоков, с признаками дифференцировки холангиоцитов. CCA является вторым наиболее распространенным первичным злокачественным новообразованием печени, и эпидемиологические исследования показывают, что его заболеваемость растет в западных странах. На долю гепатобилиарных злокачественных новообразований приходится 13 % из 7,6 миллионов ежегодных смертей, связанных с раком, во всем мире, а на ХЦА приходится примерно 20 % смертей от гепатобилиарных злокачественных новообразований (Kubicka and Manns, 2000; Kubicka, 2004; Blechacz and Gores, 2008; Malek et al., 2007).

Единственным методом лечения больных раком желчного пузыря или желчных протоков является хирургическая резекция. Расширенный CCA имеет разрушительный прогноз. Существует лишь ограниченное количество исследований системных вариантов лечения рака желчевыводящих путей. Карциномы желчного пузыря и желчных протоков являются умеренно чувствительными к химиотерапии опухолями. Частота объективного ответа в исследованиях фазы II при монохимиотерапии 5-ФУ или гемцитабином составляет от 10 до 30 % (Kubicka et al., 2001b). В исследованиях II фазы с комбинированной химиотерапией, в частности с комбинацией гемцитабина/цисплатина, наблюдалась более высокая частота ответа на 20–50 % (Kubicka 2004; Malek et al. 2007).

Недавно в крупном рандомизированном исследовании III фазы впервые было продемонстрировано улучшение общей выживаемости при применении комбинации химиотерапии цисплатином и гемцитабином (n=206) по сравнению с монохимиотерапией гемцитабином (n=204) (Valle et al., 2009). . Медиана общей выживаемости составила 8,2 месяца в группе монотерапии по сравнению с 11,7 месяца в группе комбинированной терапии (p=0,002). В результате этого исследования комбинацию цисплатина (25 мг/м² d1,8) и гемцитабина (1000 мг/м² d1,8) следует рассматривать в качестве стандартной химиотерапии первой линии для пациентов с нерезектабельными холангиокарциномами или карциномами желчного пузыря.

Растущее понимание молекулярного патогенеза CCA открывает новые терапевтические возможности для молекулярного нацеливания (Blechacz and Gores, 2008). В частности, передача сигналов EGFR, по-видимому, важна для роста опухоли CCA. Было показано, что ингибирование передачи сигналов EGFR значительно подавляет рост клеток CCA (Blechacz and Gores 2008). Кроме того, EGFR может непосредственно активироваться желчными кислотами и способствовать пролиферации клеток CCA, что является потенциальным объяснением тропизма CCA к желчному дереву. Было показано, что активация EGFR поддерживается в CCA из-за неспособности интернализовать комплекс лиганд-рецептор, гомеостатический механизм, необходимый для инактивации рецептора. Фосфорилирование EGFR приводит к активации нижестоящих киназ p42/44 MAPK и p38 MAPK, которые, в свою очередь, увеличивают экспрессию циклооксигеназы 2 в клетках CCA.

Дополнительные доказательства существенного вклада передачи сигналов EGFR получены в исследованиях с IL-6 (Blechacz and Gores 2008). IL-6 является ключевым цитокином в патогенезе CCA. ИЛ-6 продуцируется в больших количествах клетками ОСА, и у пациентов с ОСО сообщалось о повышенных концентрациях ИЛ-6 в сыворотке крови. Было показано, что существует перекрестная связь между IL-6 и EGFR, приводящая к опосредованной IL-6 гиперэкспрессии EGFR.

Недавно были опубликованы первые результаты рандомизированного исследования II фазы применения гемцитабина и оксалиплатина (GEMOX) отдельно или в комбинации с цетуксимабом у пациентов с распространенным раком желчевыводящих путей (Malka et al., 2009). Основной целью исследования было 4-месячное значение ВБП более 60% в экспериментальной группе с цетуксимабом. Включенных пациентов не отслеживали на наличие мутаций RAS или B-RAF. Однако по сравнению с химиотерапией ГЕМОКС (n=51) комбинация ГЕМОКС+цетуксимаб (n=50) показала увеличение 4-месячной ВБП (50% по сравнению с 61%) и улучшение медианы ВБП (5 по сравнению с 7 месяцами). Это первое доказательство из рандомизированного исследования, что анти-EGFR терапия может быть эффективной для пациентов с холангиокарциномами и карциномами желчного пузыря.

KRAS является нижестоящей молекулой на пути EGFR. Недавно было показано, что онкогенные мутации RAS являются предикторами плохой эффективности анти-EGFR-терапии при колоректальном раке. Наоборот, у пациентов с колоректальным раком, содержащим KRAS дикого типа, часто наблюдался резкий ответ опухоли на лечение анти-EGFR, что указывает на то, что колоректальный рак с KRAS дикого типа очень чувствителен к анти-EGFR-терапии. Хотя нарушение регуляции KRAS обычно наблюдается при злокачественных опухолях, мутации KRAS были описаны только в 12-54% внутрипеченочных CCA (Kubicka et al. 2001a; Blechacz and Gores 2008, Gruenberger et al. 2009). Это резко контрастирует с карциномой протоков поджелудочной железы, где мутации KRAS присутствуют примерно в 90% случаев рака. Таким образом, несмотря на общую онтологию развития протоков поджелудочной железы и желчевыводящих путей, их рак у взрослых различен и может объяснить отрицательный результат исследований фазы III рака поджелудочной железы с цетуксимабом (анти-EGFR-антитело).

Очень предварительные и скудные данные недавнего небольшого исследования II фазы с цетуксимабом не позволяют предположить, действительно ли статус RAS предсказывает ответ при холангиокарциномах, подобно колоректальному раку (Gruenberger et al. 2009). Однако из-за явных доказательств отсутствия эффективности при мутантном колоректальном раке KRAS в этом первом исследовании рака желчных протоков, которое должно быть сосредоточено на пациентах дикого типа KRAS, следует применить предполагаемое «обогащение» популяции.

Поскольку большинство пациентов с ХСО проходят лечение в крупных центрах, протокол химиотерапии с ограниченным количеством внутривенных инфузий представляется очень удобным для пациентов с ХСО. Еще одним аргументом в пользу изучения комбинации Цисплатин/Гемцитабин/Панитумумаб в рандомизированном исследовании II фазы является тот факт, что 3-недельный интервал протокола Цис/Гем очень хорошо вписывается в 3-недельный интервал схемы панитумумаба.