Badanie PiCCA (panitumumab w skojarzeniu z cisplatyną/gemcytabiną) (PiCCA)

Celem badania jest ocena skuteczności klinicznej panitumumabu w skojarzeniu ze standardową chemioterapią cisplatyną/gemcytabiną u chorych na raka dróg żółciowych i raka pęcherzyka żółciowego w terapii I rzutu.

Cholangiocarcinoma (CCA) jest rakiem nabłonkowym wywodzącym się z dróg żółciowych z cechami różnicowania cholangiocytów. CCA jest drugim co do częstości występowania pierwotnym nowotworem wątroby, a badania epidemiologiczne sugerują, że jego częstość występowania wzrasta w krajach zachodnich. Nowotwory wątroby i dróg żółciowych odpowiadają za 13% z 7,6 miliona zgonów związanych z rakiem rocznie na całym świecie, a CCA odpowiada za około 20% zgonów z powodu nowotworów wątroby i dróg żółciowych (Kubicka i Manns 2000; Kubicka 2004; Blechacz i Gores 2008; Malek i in. 2007).

Jedyną możliwością wyleczenia chorych na raka pęcherzyka żółciowego lub dróg żółciowych jest resekcja chirurgiczna. Zaawansowane CCA ma druzgocące rokowania. Istnieje tylko ograniczona liczba badań dotyczących możliwości leczenia ogólnoustrojowego raka dróg żółciowych. Raki pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych są nowotworami umiarkowanie wrażliwymi na chemioterapię. Odsetek obiektywnych odpowiedzi w badaniach fazy II z zastosowaniem monochemioterapii 5-FU lub gemcytabiną wynosi od 10 do 30% (Kubicka i wsp. 2001b). W badaniach fazy II z chemioterapią skojarzoną, w szczególności z połączeniem gemcytabiny i cisplatyny, zaobserwowano wyższe wskaźniki odpowiedzi, wynoszące od 20 do 50% (Kubicka 2004; Malek i in. 2007).

Ostatnio po raz pierwszy wykazano poprawę przeżycia całkowitego w dużym randomizowanym badaniu III fazy z zastosowaniem chemioterapii skojarzonej cisplatyną i gemcytabiną (n=206) w porównaniu z monochemioterapią gemcytabiną (n=204) (Valle i wsp. 2009). . Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 8,2 miesiąca w ramieniu monoterapii w porównaniu do 11,7 miesiąca w ramieniu leczenia skojarzonego (p=0,002). W wyniku tego badania skojarzenie cisplatyny (25 mg/m2 d1,8) i gemcytabiny (1000 mg/m2 d1,8) powinno być uważane za standardową chemioterapię pierwszego rzutu u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem dróg żółciowych lub pęcherzyka żółciowego.

Rosnące zrozumienie molekularnej patogenezy CCA otwiera nowe możliwości terapeutyczne ukierunkowane na cele molekularne (Blechacz i Gores 2008). W szczególności sygnalizacja EGFR wydaje się być ważna dla wzrostu guza CCA. Wykazano, że hamowanie sygnalizacji EGFR znacząco hamuje wzrost komórek CCA (Blechacz i Gores 2008). Ponadto EGFR może być bezpośrednio aktywowany przez kwasy żółciowe i promować proliferację komórek CCA, co jest potencjalnym wyjaśnieniem tropizmu wywieranego przez CCA na drogi żółciowe. Wykazano, że aktywacja EGFR jest podtrzymywana w CCA przez brak internalizacji kompleksu ligand-receptor, mechanizmu homeostatycznego niezbędnego do inaktywacji receptora. Fosforylacja EGFR powoduje aktywację dalszych kinaz p42/44 MAPK i p38 MAPK, które z kolei zwiększają ekspresję cyklooksygenazy 2 w komórkach CCA.

Dalsze dowody na istotny wkład sygnalizacji EGFR pochodzą z badań nad IL-6 (Blechacz i Gores 2008). IL-6 jest kluczową cytokiną w patogenezie CCA. IL-6 jest wytwarzana w dużych ilościach przez komórki CCA, a u pacjentów z CCA zgłaszano podwyższone stężenia IL-6 w surowicy. Wykazano, że istnieje komunikacja krzyżowa między IL-6 i EGFR, prowadząca do nadekspresji EGFR, w której pośredniczy IL-6.

Ostatnio pojawiły się pierwsze wyniki randomizowanego badania II fazy gemcytabiny i oksaliplatyny (GEMOX) w monoterapii lub w skojarzeniu z cetuksymabem u pacjentów z zaawansowanym rakiem dróg żółciowych (Malka i wsp. 2009). Głównym celem badania był odsetek 4-miesięcznych PFS powyżej 60% w ramieniu eksperymentalnym z cetuksymabem. Pacjenci włączeni do badania nie byli monitorowani pod kątem mutacji RAS lub B-RAF. Jednak w porównaniu z chemioterapią GEMOX (n=51), GEMOX+cetuksymab (n=50) wykazało zwiększenie wskaźnika 4-miesięcznego PFS (50% w porównaniu z 61%) i poprawę mediany PFS (5 w porównaniu z 7 miesiącami). Jest to pierwszy dowód z randomizowanego badania, że ​​terapia anty-EGFR może być skuteczna u pacjentów z rakiem dróg żółciowych i rakiem pęcherzyka żółciowego.

KRAS jest cząsteczką znajdującą się poniżej szlaku EGFR. Ostatnio wykazano, że onkogenne mutacje RAS są predyktorem słabej skuteczności terapii anty-EGFR w raku jelita grubego. Odwrotnie, pacjenci z nowotworami jelita grubego z KRAS typu dzikiego wykazywali często dramatyczne odpowiedzi nowotworu na leczenie anty-EGFR, co wskazuje, że raki jelita grubego z KRAS typu dzikiego są wysoce podatne na terapię anty-EGFR. Chociaż rozregulowanie KRAS jest powszechnie obserwowane w nowotworach złośliwych, mutacje KRAS opisano tylko w 12% do 54% wewnątrzwątrobowych CCA (Kubicka i wsp. 2001a; Blechacz i Gores 2008, Gruenberger i wsp. 2009). Stanowi to ostry kontrast z rakiem przewodowym trzustki, w którym mutacje KRAS są obecne w około 90% nowotworów. Tak więc, pomimo wspólnej ontologii rozwojowej między przewodami trzustkowymi a drogami żółciowymi, ich dorosłe nowotwory są różne i mogą wyjaśniać negatywny wynik badań fazy III nad rakiem trzustki z zastosowaniem cetuksymabu (przeciwciało anty-EGFR).

Bardzo wstępne i nieliczne dane z niedawnego małego badania fazy II z cetuksymabem nie pozwalają spekulować, czy status RAS rzeczywiście przewiduje odpowiedź w rakach dróg żółciowych, podobnie jak w przypadku raka jelita grubego (Gruenberger et al. 2009). Jednak ze względu na wyraźne dowody na brak skuteczności w raku jelita grubego i odbytnicy ze zmutowanym KRAS, domniemane „wzbogacenie” populacji powinno zostać zastosowane w tej pierwszej próbie dotyczącej raka dróg żółciowych, która ma się skupić na pacjentach z KRAS typu dzikiego.

Ponieważ większość pacjentów z CCA jest leczona w dużych ośrodkach, protokół chemioterapii z ograniczoną liczbą wlewów dożylnych wydaje się być bardzo wygodny dla pacjentów z CCA. Kolejnym argumentem przemawiającym za badaniem cisplatyny/gemcytabiny/panitumumabu w randomizowanym badaniu II fazy jest fakt, że 3-tygodniowa przerwa w protokole Cis/Gem bardzo dobrze pasuje do 3-tygodniowej przerwy w schemacie panitumumabu.