PiCCA-undersøgelse (Panitumumab i kombination med cisplatin/gemcitabin) (PiCCA)

Begrundelsen for undersøgelsen er vurderingen af ​​den kliniske aktivitet af Panitumumab i forbindelse med standard Cisplatin/Gemcitabine kemoterapi hos patienter med cholangiocarcinomer og galdeblærecarcinomer i 1.-linjebehandling.

Cholangiocarcinom (CCA) er en epitelkræft, der stammer fra galdegangene med kendetegn ved cholangiocytdifferentiering. CCA er den næstmest almindelige primære malignitet i leveren, og epidemiologiske undersøgelser tyder på, at dens forekomst er stigende i vestlige lande. Maligne lever- og galdesygdomme tegner sig for 13 % af de 7,6 millioner årlige kræftrelaterede dødsfald på verdensplan, og CCA tegner sig for cirka 20 % af dødsfaldene fra maligne lever- og galdesygdomme (Kubicka og Manns 2000; Kubicka 2004; Blechacz og Gores 2008; Malek07 et al.).

Den eneste helbredende mulighed for patienter med galdeblære- eller galdevejskræft er kirurgisk resektion. Avanceret CCA har en ødelæggende prognose. Der er kun et begrænset antal undersøgelser om de systemiske behandlingsmuligheder for galdekræft. Galdeblære- og galdegangskarcinomer er moderat kemoterapifølsomme tumorer. De objektive responsrater i fase II studier med 5-FU eller gemcitabin monokemoterapi er mellem 10 - 30 % (Kubicka et al. 2001b). Højere responsrater mellem 20 - 50 % er blevet observeret i fase II studier med kombinationskemoterapi, især med kombinationen af ​​gemcitabin/cisplatin (Kubicka 2004; Malek et al. 2007).

For nylig er der for første gang påvist en forbedring af den samlede overlevelse i et stort randomiseret fase III-studie med kemoterapikombination af cisplatin og gemcitabin (n=206) sammenlignet med gemcitabin monokemoterapi (n=204) (Valle et al. 2009). . Median samlet overlevelse var 8,2 måneder i monoterapiarmen versus 11,7 måneder i kombinationsarmen (p=0,002). Som en konsekvens af denne undersøgelse bør kombinationen af ​​Cisplatin (25mg/m² d1,8) og Gemcitabin (1000mg/m² d1,8) betragtes som standard første linje kemoterapi til patienter med irresecerable kolangio- eller galdeblærecarcinomer.

Den voksende forståelse af den molekylære patogenese af CCA åbner nye terapeutiske muligheder for molekylær målretning (Blechacz og Gores 2008). Især EGFR-signalering synes at være vigtig for tumorvækst af CCA. Hæmning af EGFR-signalering har vist sig at undertrykke CCA-cellevækst signifikant (Blechacz og Gores 2008). Derudover kan EGFR aktiveres direkte af galdesyrer og fremme CCA-celleproliferation, en potentiel forklaring på den tropisme, som CCA udøver for galdetræet. Det er blevet vist, at EGFR-aktivering opretholdes i CCA ved manglende internalisering af ligand-receptorkomplekset, en homøostatisk mekanisme, der er afgørende for receptorinaktivering. EGFR-phosphorylering resulterer i aktivering af nedstrøms kinaserne p42/44 MAPK og p38 MAPK, som igen øger cyclooxygenase 2-ekspression i CCA-celler.

Yderligere beviser for det væsentlige bidrag fra EGFR-signalering kommer fra undersøgelser med IL-6 (Blechacz og Gores 2008). IL-6 er et nøglecytokin i patogenesen af ​​CCA. IL-6 produceres i høje niveauer af CCA-celler, og forhøjede IL-6-serumkoncentrationer er blevet rapporteret hos CCA-patienter. Det er blevet vist, at der er en krydskommunikation mellem IL-6 og EGFR, hvilket resulterer i IL-6-medieret overekspression af EGFR.

For nylig er de første resultater af et randomiseret fase II-studie af gemcitabin og oxaliplatin (GEMOX) alene eller i kombination med cetuximab hos patienter med fremskreden galdekræft blevet rapporteret (Malka et al. 2009). Det primære formål med undersøgelsen var en 4-måneders PFS-rate på mere end 60 % i den eksperimentelle arm med cetuximab. De inkluderede patienter blev ikke overvåget for RAS- eller B-RAF-mutationer. Sammenlignet med GEMOX kemoterapi (n=51) viste GEMOX+cetuximab (n=50) dog en øget 4-måneders PFS-rate (50 % versus 61 %) og en forbedret median PFS (5 versus 7 måneder). Dette er det første bevis fra et randomiseret forsøg på, at anti-EGFR-behandling kan være effektiv for patienter med kolangiokarcinomer og galdeblærekarcinomer.

KRAS er et nedstrøms molekyle i EGFR-vejen. For nylig er det blevet vist, at onkogene RAS-mutationer er prædiktive for dårlig effektivitet af en anti-EGFR-terapi ved kolorektal cancer. Omvendt viste patienter med kolorektale cancere, der huser KRAS-vildtype, ofte dramatiske tumorresponser ved anti-EGFR-behandling, hvilket indikerer, at kolorektale cancere med KRAS-vildtype er meget modtagelige for en anti-EGFR-terapi. Selvom dysregulering af KRAS almindeligvis observeres i maligniteter, er mutationer af KRAS kun blevet beskrevet i 12 % til 54 % af intrahepatisk CCA (Kubicka et al. 2001a; Blechacz og Gores 2008, Gruenberger et al 2009). Dette er i skarp kontrast til pancreas duktalt carcinom, hvor KRAS-mutationer er til stede i cirka 90 % af kræfttilfældene. På trods af fælles udviklingsontologi mellem bugspytkirtelgangene og galdetræet, er deres voksne kræftformer således forskellige og kan forklare det negative resultat af et fase III-studie i bugspytkirtelkræft med Cetuximab (anti-EGFR-antistof).

Meget foreløbige og sparsomme data fra et nyligt lille fase II-studie med cetuximab tillader ikke at spekulere i, om RAS-status forudsiger responset i cholangiocarcinomer på samme måde som kolorektal cancer (Gruenberger et al. 2009). Men på grund af det klare bevis på fravær af effekt i mutant KRAS kolorektal cancer, bør den formodede populations "berigelse" anvendes i dette første forsøg på galdevejskræft, som skal fokusere på KRAS vildtype patienter.

Da de fleste af patienterne med CCA behandles i store centre, ser en kemoterapiprotokol med begrænset antal intravenøse infusioner ud til at være meget behagelig for patienter med CCA. Et yderligere argument for undersøgelsen af ​​Cisplatin/Gemcitabine/Panitumumab i et randomiseret fase II-studie er, at 3-ugers-intervallet i Cis/Gem-protokollen passer meget godt ind i 3-ugers-intervallet i Panitumumab-skemaet.