PiCCA 研究（帕尼单抗联合顺铂/吉西他滨） (PiCCA)

该研究的基本原理是评估帕尼单抗联合标准顺铂/吉西他滨化疗在一线治疗中对胆管癌和胆囊癌患者的临床活性。

胆管癌（CCA）是一种起源于胆管的具有胆管细胞分化特征的上皮性癌。 CCA 是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，流行病学研究表明其发病率在西方国家正在增加。 肝胆恶性肿瘤占全球每年 760 万癌症相关死亡人数的 13%，CCA 约占肝胆恶性肿瘤死亡人数的 20%（Kubicka 和 Manns 2000；Kubicka 2004；Blechacz 和 Gores 2008；Malek 等人 2007）。

胆囊癌或胆管癌患者唯一的治疗选择是手术切除。 晚期 CCA 具有毁灭性的预后。 关于胆道癌全身治疗方案的研究数量有限。 胆囊和胆管癌是对化疗中度敏感的肿瘤。 使用 5-FU 或吉西他滨单化疗的 II 期研究的客观反应率在 10 - 30% 之间（Kubicka 等人，2001b）。 在结合化疗的 II 期研究中观察到 20 - 50% 的较高反应率，特别是结合吉西他滨/顺铂 (Kubicka 2004；Malek 等人 2007)。

最近，一项大型随机 III 期试验首次证明，与吉西他滨单一化疗 (n=204) 相比，顺铂和吉西他滨联合化疗 (n=206) 可提高总体生存率 (Valle et al. 2009) . 单药治疗组的中位总生存期为 8.2 个月，联合治疗组为 11.7 个月 (p=0.002)。 作为这项研究的结果，顺铂 (25mg/m² d1,8) 和吉西他滨 (1000mg/m² d1,8) 的组合应被视为不可切除的胆管癌或胆囊癌患者的标准一线化疗。

对 CCA 分子发病机制的了解不断加深，为分子靶向开辟了新的治疗选择（Blechacz 和 Gores 2008）。 特别是 EGFR 信号似乎对 CCA 的肿瘤生长很重要。 已显示抑制 EGFR 信号可显着抑制 CCA 细胞生长（Blechacz 和 Gores 2008）。 此外，EGFR 可直接被胆汁酸激活并促进 CCA 细胞增殖，这可能解释了 CCA 对胆道树的趋向性。 已经表明，EGFR 激活在 CCA 中通过未能内化配体-受体复合物而得以维持，配体-受体复合物是受体失活所必需的稳态机制。 EGFR 磷酸化导致下游激酶 p42/44 MAPK 和 p38 MAPK 的激活，进而增加 CCA 细胞中环氧合酶 2 的表达。

EGFR 信号重要贡献的进一步证据来自对 IL-6 的研究（Blechacz 和 Gores 2008）。 IL-6 是 CCA 发病机制中的关键细胞因子。 CCA 细胞产生高水平的 IL-6，据报道在 CCA 患者中 IL-6 血清浓度升高。 已经表明，IL-6 和 EGFR 之间存在交叉通讯，导致 IL-6 介导的 EGFR 过表达。

最近报道了吉西他滨和奥沙利铂 (GEMOX) 单独或与西妥昔单抗联合治疗晚期胆管癌患者的随机 II 期研究的第一个结果（Malka 等人，2009 年）。 该研究的主要目标是西妥昔单抗试验组的 4 个月 PFS 率超过 60%。 未对纳入的患者进行 RAS 或 B-RAF 突变监测。 然而，与 GEMOX 化疗 (n=51) 相比，GEMOX+西妥昔单抗 (n=50) 显示 4 个月 PFS 率增加（50% 对 61%）和中位 PFS 改善（5 对 7 个月）。 这是一项随机试验的第一个证据，表明抗 EGFR 疗法可能对胆管癌和胆囊癌患者有效。

KRAS 是 EGFR 通路中的下游分子。 最近表明，致癌 RAS 突变预示着抗 EGFR 疗法在结直肠癌中的疗效不佳。 相反，携带 KRAS 野生型的结直肠癌患者在接受抗 EGFR 治疗后经常表现出显着的肿瘤反应，这表明携带 KRAS 野生型的结直肠癌对抗 EGFR 治疗高度敏感。 尽管 KRAS 失调在恶性肿瘤中很常见，但仅在 12% 至 54% 的肝内 CCA 中描述了 KRAS 突变（Kubicka 等人 2001a；Blechacz 和 Gores 2008，Gruenberger 等人 2009）。 这与胰腺导管癌形成鲜明对比，其中 KRAS 突变存在于大约 90% 的癌症中。 因此，尽管胰管和胆管树之间有共同的发育本体，但它们的成人癌症是不同的，这可能解释了使用西妥昔单抗（抗 EGFR 抗体）进行的胰腺癌 III 期研究的阴性结果。

来自最近一项关于西妥昔单抗的小型 II 期研究的非常初步和稀疏的数据不允许推测 RAS 状态是否确实可以预测胆管癌的反应，类似于结直肠癌（Gruenberger 等人，2009 年）。 然而，由于在突变型 KRAS 结直肠癌中缺乏疗效的明确证据，推定的人群“富集”应该应用于胆管癌的首次试验，即关注 KRAS 野生型患者。

由于大多数 CCA 患者在大型中心接受治疗，因此对于 CCA 患者而言，静脉输注次数有限的化疗方案似乎非常舒适。 在一项随机 II 期研究中调查顺铂/吉西他滨/帕尼单抗的另一个论据是顺铂方案的 3 周间隔非常适合帕尼单抗方案的 3 周间隔。