Kabozantinib előrehaladott hasnyálmirigy neuroendokrin és karcinoid daganatokban

Bevételi kritériumok:

• Lokálisan nem reszekálható vagy metasztatikus, szövettanilag igazolt, carcinoid vagy hasnyálmirigy neuroendokrin daganat. A daganatokat jól vagy közepesen differenciáltnak kell tekinteni. A rosszul differenciált neuroendokrin karcinómában vagy sejtkarcinómában szenvedő betegeket kizárják a vizsgálatból.
• A beiratkozáshoz tumorminta szükséges (kivéve a 7 éve diagnosztizált betegeket).
• RECIST kritériumok szerint mérhető betegséggel kell rendelkeznie
• Progresszív betegségre utaló bizonyítékkal kell rendelkeznie a vizsgálatba való belépéstől számított 12 hónapon belül
• A szomatosztatin analógokkal történő előzetes vagy egyidejű terápia megengedett. Ha szomatosztatint/oktreotidot szed, legalább két hónapig stabil adagon kell lennie.
• Életkor ≥ 18 év
• A beiratkozást megelőző 4 hétben nem volt jelentős műtét vagy sugárkezelés
• Nincs előzetes kabozantinib-terápia
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1

• A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám > 1500/mcL
  • Vérlemezkék > 100 000/mcL
  • Összes bilirubin </= a normál intézményi határérték 1,5-szerese
  • AST (SGOT) és ALT (SGPT) </=2,5x normál intézményi határok, vagy < 5x, ha májmetasztázisok vannak jelen
  • Kreatinin </= a normál intézményi határérték 1,5-szerese vagy a kreatinin clearance > 50 ml/perc
  • A vizelet fehérje: kreatinin aránya <1
  • Lipáz < 1,5-szerese a normál felső határának
  • Szérum albumin ≥ 2,8 g/dl
• A szexuálisan aktív alanyoknak bele kell egyezniük az orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszerek alkalmazásába a vizsgálat során és a vizsgálati kezelések abbahagyását követő 3 hónapig (kivéve a nem fogamzóképes nőket és a sterilizált férfiakat).
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok

• Bármilyen más szokásos vagy vizsgálati rákellenes szert kapó alanyok, a szomatosztatin/oktreotid terápia kivételével. Ha a betegek korábban citotoxikus kemoterápiában részesültek, legalább három hétnek kell eltelnie az utolsó kezelés óta a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Nagy műtét vagy sugárkezelés a beiratkozás előtt kevesebb mint 4 héttel. Ezenkívül a vizsgálati kezelés első dózisát követő három hónapon belül nem részesülhetett besugárzásban a mellkas vagy a gyomor-bél traktus.
• Nem kaphattak radionuklid kezelést a vizsgálati kezelés első adagját követő 6 héten belül.
• Magas fokú vagy rosszul differenciált neuroendokrin daganatok
• Folyamatos immunszuppresszió szisztémás szteroidokkal vagy más immunmodulátorokkal
• A központi idegrendszeri metasztatikus betegség jelenléte
• Kontrollálatlan magas vérnyomás, amelyet SBP > 140 vagy DBP > 90 határoz meg a magas vérnyomás elleni gyógyszerek titrálása ellenére
• Nincsenek kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a krónikus pitvarfibrilláción kívüli szívritmuszavarokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társas helyzeteket, amelyek korlátoznák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést. Pangásos szívelégtelenség vagy tünetekkel járó koszorúér-betegség a felvételt megelőző 3 hónapon belül
• Cerebrovaszkuláris baleset a megelőző 6 hónapon belül
• Az alany anamnézisében klinikailag jelentős hematemesis vagy közelmúltban több mint 2,5 ml vörösvérű hemoptysis szerepel, vagy egyéb tüdővérzésre utaló jelek vagy endobronchiális lézió(k) jelei vannak.
• Az alanynak tüdősérülése van, amely egy nagy véredényt felfekszik vagy behálózza.
• Korábban előfordult tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis
• Az alany egyidejű kezelést igényel terápiás dózisokban antikoagulánsokkal, például warfarinnal vagy Coumadinnal rokon szerekkel, heparinnal, trombin- vagy FXa-gátlókkal és thrombocyta-aggregációt gátló szerekkel (pl. klopidogrél). Kis dózisú aszpirin (≤ 81 mg/nap), alacsony dózisú warfarin (≤ 1 mg/nap) és profilaktikus kis molekulatömegű heparin (LMWH) megengedett.
• A szűrés idején aktív peptikus fekélybetegség vagy aktív gyulladásos bélbetegség (beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást vagy a Crohn-betegséget), divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tüneti cholangitis vagy vakbélgyulladás.
• Hasi fisztula, gasztrointesztinális perforáció, bélelzáródás, gyomorkivezetési elzáródás vagy intraabdominális tályog a kórelőzményében a vizsgálatba való felvételtől számított hat hónapon belül.
• GI-műtét az elmúlt 28 napban. Ha a GI-műtét óta több mint 28 nap, a vizsgálati gyógyszerrel történő kezelés megkezdése előtt meg kell erősíteni a teljes gyógyulást.
• Egyéb rendellenességek, amelyek a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve a PEG-cső behelyezését a vizsgálati terápia első adagja előtti 3 hónapon belül, vagy a légcsövet vagy a nyelőcsövet érintő intraluminális daganat egyidejű bizonyítékát.

• Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, mint pl.

  • Aktív fertőzés szisztémás kezelést igényel
  • Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés
  • A szervátültetés története
  • Egyidejű kompenzálatlan hypothyreosis vagy pajzsmirigy diszfunkció
  • A véletlen besorolást megelőző 4 héten belüli nagy műtétek vagy egy héten belüli kisebb sebészeti beavatkozások anamnézisében
• Az alany korrigált QT-intervalluma a Fridericia-képlettel számított > 500 ms a randomizálás előtti 28 napon belül.
• Súlyosan károsodott tüdőfunkció
• Az elmúlt 3 évben diagnosztizált egyidejű rosszindulatú daganat (a nem melanómás bőrrák kivételével) vagy bármely jelenleg aktív rosszindulatú daganat
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból a lehetséges teratogén vagy abortuszt okozó hatások miatt. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata, ha az anya a kezelési protokoll szerint kezeli, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát a protokoll szerint kezelik.