Cabozantinib en tumores neuroendocrinos y carcinoides pancreáticos avanzados

Criterios de inclusión:

• Tumor neuroendocrino carcinoide o pancreático localmente irresecable o metastásico, confirmado histológicamente. Los tumores deben considerarse bien o moderadamente diferenciados. Se excluyen del estudio los pacientes con carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado o carcinoma de células.
• Se requiere una muestra de tumor para la inscripción (excepto para pacientes diagnosticados hace > 7 años).
• Debe tener una enfermedad medible según los criterios RECIST
• Debe tener evidencia de enfermedad progresiva dentro de los 12 meses posteriores al ingreso al estudio
• Se permite la terapia previa o concurrente con análogos de somatostatina. Si toma somatostatina/octreotida, debe estar en una dosis estable durante al menos dos meses.
• Edad ≥ 18 años
• Sin cirugía mayor o radiación en las 4 semanas previas a la inscripción
• Sin tratamiento previo con cabozantinib
• Estado funcional ECOG ≤ 1

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mcL
  • Plaquetas > 100.000/mcL
  • Bilirrubina total </= 1.5X límites institucionales normales
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) </=2.5x límites institucionales normales, o < 5x si hay metástasis hepáticas
  • Creatinina </= 1,5 veces los límites institucionales normales o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min
  • Proporción de proteína en orina:creatinina de <1
  • Lipasa < 1.5X límite superior de lo normal
  • Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl
• Los sujetos sexualmente activos deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados durante el curso del estudio y durante los 3 meses posteriores a la interrupción de los tratamientos del estudio (excluidas las mujeres que no están en edad fértil y los hombres que han sido esterilizados).
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión

• Sujetos que reciben cualquier otro agente anticancerígeno estándar o en investigación, con la excepción de la terapia con somatostatina/octreotida. Si los pacientes han recibido quimioterapia citotóxica previa, deben pasar al menos tres semanas desde el último tratamiento antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor o tratamiento de radiación <4 semanas antes de la inscripción. Además, no puede haber recibido radiación en el tórax o el tracto gastrointestinal dentro de los tres meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• No puede haber recibido tratamiento con radionúclidos dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tumores neuroendocrinos de alto grado o pobremente diferenciados
• Inmunosupresión continua con esteroides sistémicos u otro inmunomodulador
• Presencia de enfermedad metastásica del SNC
• Hipertensión no controlada definida por PAS > 140 o PAD > 90 a pesar de la titulación de medicamentos antihipertensivos
• Ninguna enfermedad intercurrente no controlada, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca distinta de la fibrilación auricular crónica o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad arterial coronaria sintomática en los 3 meses anteriores a la inscripción
• Accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses
• El sujeto tiene antecedentes de hematemesis clínicamente significativa o antecedentes recientes de hemoptisis de > 2,5 ml de sangre roja u otros signos indicativos de hemorragia pulmonar o evidencia de lesión(es) endobronquial(es).
• El sujeto tiene una lesión pulmonar colindante o que encierra un vaso sanguíneo principal.
• Historia previa de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda
• El sujeto requiere tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con Coumadin, heparina, trombina o inhibidores de FXa y agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel). Se permiten dosis bajas de aspirina (≤ 81 mg/día), dosis bajas de warfarina (≤ 1 mg/día) y heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica.
• En el momento de la selección, enfermedad ulcerosa péptica activa o enfermedad inflamatoria intestinal activa (incluyendo colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis.
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal, obstrucción de la salida gástrica o absceso intraabdominal dentro de los seis meses posteriores a la inscripción en el estudio.
• Antecedentes de cirugía gastrointestinal en los últimos 28 días. Si > 28 días desde la cirugía gastrointestinal, debe tener confirmación de curación completa antes de iniciar el tratamiento con el fármaco del estudio.
• Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístulas, incluida la colocación de un tubo PEG dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio o evidencia simultánea de un tumor intraluminal que afecta la tráquea o el esófago.

• Otros trastornos clínicamente significativos como:

  • Infección activa que requiere tratamiento sistémico
  • Herida grave que no cicatriza/úlcera/fractura ósea
  • Historia del trasplante de órganos.
  • Hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción tiroidea
  • Antecedentes de cirugía mayor dentro de las 4 semanas o procedimientos quirúrgicos menores dentro de una semana antes de la aleatorización
• El sujeto tiene un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia > 500 ms dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
• Función pulmonar severamente deteriorada
• Neoplasia maligna concurrente (que no sea cáncer de piel no melanoma) diagnosticada en los últimos 3 años o cualquier neoplasia maligna actualmente activa
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con el protocolo de tratamiento, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento según el protocolo.