Кабозантиниб при прогрессирующих нейроэндокринных и карциноидных опухолях поджелудочной железы

Критерии включения:

• Местно нерезектабельная или метастатическая, гистологически подтвержденная, карциноидная или нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы. Опухоли следует считать хорошо или умеренно дифференцированными. Пациенты с низкодифференцированной нейроэндокринной карциномой или клеточной карциномой исключаются из исследования.
• Для регистрации требуется образец опухоли (за исключением пациентов, диагностированных > 7 лет назад).
• Должен иметь измеримое заболевание по критериям RECIST
• Должны быть доказательства прогрессирования заболевания в течение 12 месяцев после включения в исследование.
• Допускается предшествующая или одновременная терапия аналогами соматостатина. При приеме соматостатина/октреотида необходимо принимать стабильную дозу не менее двух месяцев.
• Возраст ≥ 18 лет
• Никаких серьезных хирургических вмешательств или облучения в течение предшествующих 4 недель до регистрации
• Отсутствие предшествующей терапии кабозантинибом
• Состояние производительности ECOG ≤ 1

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
  • Тромбоциты > 100 000/мкл
  • Общий билирубин </= 1,5X нормального установленного предела
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) </=2,5x нормальные институциональные пределы или < 5x, если присутствуют метастазы в печени
  • Креатинин </= в 1,5 раза выше нормы учреждения или клиренс креатинина > 50 мл/мин
  • Соотношение белок/креатинин мочи <1
  • Липаза < в 1,5 раза выше верхней границы нормы
  • Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл
• Сексуально активные субъекты должны дать согласие на использование принятых с медицинской точки зрения методов контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 3 месяцев после прекращения исследуемого лечения (за исключением женщин, не способных к деторождению, и стерилизованных мужчин).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения

• Субъекты, получающие любые другие стандартные или исследуемые противораковые средства, за исключением терапии соматостатином/октреотидом. Если пациенты ранее получали цитотоксическую химиотерапию, должно пройти не менее трех недель с момента последнего лечения до первой дозы исследуемого препарата.
• Серьезная операция или лучевая терапия менее чем за 4 недели до регистрации. Кроме того, пациенты не должны подвергаться облучению грудной клетки или желудочно-кишечного тракта в течение трех месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Нельзя получать радионуклидную терапию в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Высокодифференцированные или низкодифференцированные нейроэндокринные опухоли
• Продолжающаяся иммуносупрессия с помощью системных стероидов или других иммуномодуляторов
• Наличие метастатического поражения ЦНС
• Неконтролируемая гипертензия, определяемая при САД> 140 или ДАД> 90, несмотря на титрование антигипертензивных препаратов
• Отсутствие неконтролируемых интеркуррентных заболеваний, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, кроме хронической фибрилляции предсердий, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Застойная сердечная недостаточность или симптоматическая ишемическая болезнь сердца в течение 3 месяцев до включения в исследование
• Инсульт в течение предшествующих 6 мес.
• Субъект имеет в анамнезе клинически значимую кровавую рвоту или недавнюю историю кровохарканья > 2,5 мл красной крови или другие признаки, указывающие на легочное кровотечение или признаки эндобронхиального поражения (я).
• У субъекта имеется легочное поражение, примыкающее к крупному кровеносному сосуду или окружающее его.
• Наличие в анамнезе легочной эмболии или тромбоза глубоких вен
• Субъекту требуется сопутствующее лечение в терапевтических дозах антикоагулянтами, такими как варфарин или родственные кумадину средства, гепарин, тромбин или ингибиторы FXa и антитромбоцитарные средства (например, клопидогрел). Разрешены низкие дозы аспирина (≤ 81 мг/день), низкие дозы варфарина (≤ 1 мг/день) и профилактический низкомолекулярный гепарин (НМГ).
• На момент скрининга: активная язвенная болезнь или активное воспалительное заболевание кишечника (включая язвенный колит или болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит.
• Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта, кишечной непроходимости, выходной обструкции желудка или внутрибрюшного абсцесса в течение шести месяцев после включения в исследование.
• История операций на желудочно-кишечном тракте в течение последних 28 дней. Если >28 дней после операции на желудочно-кишечном тракте, перед началом лечения исследуемым препаратом должно быть подтверждено полное заживление.
• Другие нарушения, связанные с высоким риском образования свищей, в том числе установка ЧЭГ в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемой терапии или сопутствующие признаки внутрипросветной опухоли, поражающей трахею или пищевод.

• Другие клинически значимые расстройства, такие как:

  • Активная инфекция, требующая системного лечения
  • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости
  • История пересадки органов
  • Сопутствующий некомпенсированный гипотиреоз или дисфункция щитовидной железы
  • История серьезных хирургических вмешательств в течение 4 недель или малых хирургических вмешательств в течение одной недели до рандомизации
• Субъект имеет скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Fridericia > 500 мс в течение 28 дней до рандомизации.
• Тяжелые нарушения функции легких
• Сопутствующее злокачественное новообразование (кроме немеланомного рака кожи), диагностированное в течение последних 3 лет, или любое активное злокачественное новообразование в настоящее время
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за возможного тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери в соответствии с протоколом лечения, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится в соответствии с протоколом.