Cabozantinibe em tumores neuroendócrinos e carcinoides pancreáticos avançados

Critério de inclusão:

• Tumor neuroendócrino pancreático ou carcinoide localmente irressecável ou metastático, confirmado histologicamente. Os tumores devem ser considerados bem ou moderadamente diferenciados. Pacientes com carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado ou carcinoma celular são excluídos do estudo.
• Uma amostra do tumor é necessária para inscrição (exceto para pacientes diagnosticados > 7 anos atrás).
• Deve ter doença mensurável pelos critérios RECIST
• Deve ter evidência de doença progressiva dentro de 12 meses após a entrada no estudo
• A terapia prévia ou concomitante com análogos da somatostatina é permitida. Se estiver em uso de somatostatina/octreotida, deve estar em uma dose estável por pelo menos dois meses.
• Idade ≥ 18 anos
• Nenhuma cirurgia importante ou radiação nas 4 semanas anteriores à inscrição
• Sem terapia anterior com cabozantinibe
• Status de desempenho ECOG ≤ 1

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mcL
  • Plaquetas > 100.000/mcL
  • Bilirrubina total </= 1,5X limites institucionais normais
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) </=2,5x limites institucionais normais, ou < 5x se metástases hepáticas estiverem presentes
  • Creatinina </= 1,5x limites institucionais normais ou depuração de creatinina > 50mL/min
  • Proteína da urina: Proporção de creatinina de <1
  • Lipase < 1,5X limite superior do normal
  • Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl
• Indivíduos sexualmente ativos devem concordar em usar métodos de controle de natalidade clinicamente aceitos durante o curso do estudo e por 3 meses após a descontinuação dos tratamentos do estudo (excluindo mulheres que não têm potencial para engravidar e homens que foram esterilizados).
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão

• Indivíduos recebendo qualquer outro agente anticancerígeno padrão ou experimental, com exceção da terapia com somatostatina/octreotida. Se os pacientes receberam quimioterapia citotóxica anterior, devem ter pelo menos três semanas desde o último tratamento antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Cirurgia de grande porte ou tratamento com radiação <4 semanas antes da inscrição. Além disso, não pode ter recebido radiação no tórax ou trato gastrointestinal dentro de três meses da primeira dose do tratamento do estudo.
• Não pode ter recebido tratamento com radionuclídeos dentro de 6 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
• Tumores neuroendócrinos de alto grau ou pouco diferenciados
• Imunossupressão contínua com esteroides sistêmicos ou outro modulador imunológico
• Presença de doença metastática do SNC
• Hipertensão não controlada definida por PAS > 140 ou PAD > 90 apesar da titulação de medicamentos anti-hipertensivos
• Nenhuma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca que não seja fibrilação atrial crônica ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. Insuficiência cardíaca congestiva ou doença arterial coronariana sintomática dentro de 3 meses antes da inscrição
• Acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses
• O indivíduo tem um histórico de hematêmese clinicamente significativa ou um histórico recente de hemoptise de > 2,5 mL de sangue vermelho ou outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar ou evidência de lesão(ões) endobrônquica(s).
• O sujeito tem uma lesão pulmonar contígua ou envolvendo um grande vaso sanguíneo.
• História prévia de embolia pulmonar ou trombose venosa profunda
• O sujeito requer tratamento concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes como varfarina ou agentes relacionados com Coumadin, heparina, trombina ou inibidores de FXa e agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel). Aspirina em dose baixa (≤ 81 mg/dia), varfarina em dose baixa (≤ 1 mg/dia) e heparina de baixo peso molecular (HBPM) profilática são permitidas.
• No momento da triagem, úlcera péptica ativa ou doença inflamatória intestinal ativa (incluindo colite ulcerativa ou doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite.
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal, obstrução da saída gástrica ou abscesso intra-abdominal dentro de seis meses após a inscrição no estudo.
• Histórico de cirurgia gastrointestinal nos últimos 28 dias. Se > 28 dias desde a cirurgia gastrointestinal, deve haver confirmação da cura completa antes de iniciar o tratamento com o medicamento do estudo.
• Outros distúrbios associados a um alto risco de formação de fístula, incluindo colocação de tubo PEG dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia do estudo ou evidência concomitante de tumor intraluminal envolvendo a traqueia ou esôfago.

• Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

  • Infecção ativa que requer tratamento sistêmico
  • Ferida grave que não cicatriza/úlcera/fratura óssea
  • História do transplante de órgãos
  • Hipotireoidismo descompensado concomitante ou disfunção da tireoide
  • História de grande cirurgia dentro de 4 semanas ou pequenos procedimentos cirúrgicos dentro de uma semana antes da randomização
• O sujeito tem um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia > 500ms dentro de 28 dias antes da randomização.
• Função pulmonar gravemente prejudicada
• Malignidade concomitante (exceto câncer de pele não melanoma) diagnosticada nos últimos 3 anos ou qualquer malignidade atualmente ativa
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com o protocolo de tratamento, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada de acordo com o protocolo.