Kabozantynib w zaawansowanych guzach neuroendokrynnych i rakowiakach trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Miejscowo nieoperacyjny lub przerzutowy, potwierdzony histologicznie rakowiak lub guz neuroendokrynny trzustki. Guzy należy uznać za dobrze lub średnio zróżnicowane. Pacjenci ze słabo zróżnicowanym rakiem neuroendokrynnym lub rakiem komórkowym są wykluczeni z badania.
• Do rejestracji wymagana jest próbka guza (z wyjątkiem pacjentów zdiagnozowanych > 7 lat temu).
• Musi mieć mierzalną chorobę według kryteriów RECIST
• Musi mieć dowody na postępującą chorobę w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia badania
• Dozwolona jest wcześniejsza lub równoczesna terapia analogami somatostatyny. W przypadku przyjmowania somatostatyny/oktreotydu należy stosować stałą dawkę przez co najmniej dwa miesiące.
• Wiek ≥ 18 lat
• Brak poważnej operacji lub radioterapii w ciągu ostatnich 4 tygodni przed włączeniem
• Brak wcześniejszej terapii kabozantynibem
• Stan sprawności ECOG ≤ 1

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili > 1500/ml
  • Płytki > 100 000/ml
  • Bilirubina całkowita </= 1,5X normalne limity instytucjonalne
  • AST (SGOT) i ALT (SGPT) </=2,5x normalne limity instytucjonalne lub < 5x, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
  • Kreatynina </= 1,5 x normalne limity instytucjonalne lub klirens kreatyniny > 50 ml/min
  • Białko w moczu: stosunek kreatyniny <1
  • Lipaza < 1,5X górna granica normy
  • Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl
• Osoby aktywne seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod kontroli urodzeń w trakcie badania i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia w ramach badania (z wyłączeniem kobiet, które nie mogą zajść w ciążę i mężczyzn, którzy zostali wysterylizowani).
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia

• Osoby otrzymujące inne standardowe lub badane leki przeciwnowotworowe, z wyjątkiem leczenia somatostatyną/oktreotydem. Jeśli pacjenci otrzymywali wcześniej chemioterapię cytotoksyczną, muszą upłynąć co najmniej trzy tygodnie od ostatniego leczenia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Poważna operacja lub radioterapia <4 tygodnie przed włączeniem. Ponadto nie może otrzymać promieniowania klatki piersiowej lub przewodu pokarmowego w ciągu trzech miesięcy od pierwszej dawki badanego leku.
• Nie mogli otrzymać leczenia radionuklidami w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Guzy neuroendokrynne o wysokim stopniu złośliwości lub słabo zróżnicowane
• Trwająca immunosupresja za pomocą ogólnoustrojowych sterydów lub innych modulatorów immunologicznych
• Obecność przerzutów do OUN
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako SBP > 140 lub DBP > 90 pomimo dostosowywania dawki leków przeciwnadciśnieniowych
• Brak niekontrolowanych współistniejących chorób, w tym między innymi trwającej lub czynnej infekcji, objawowej zastoinowej niewydolności serca, niestabilnej dusznicy bolesnej, zaburzeń rytmu serca innych niż przewlekłe migotanie przedsionków lub chorób psychicznych/sytuacji społecznych, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania. Zastoinowa niewydolność serca lub objawowa choroba wieńcowa w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem
• Udar mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Pacjent ma w wywiadzie klinicznie istotne krwawe wymioty lub ostatnio w wywiadzie krwioplucie > 2,5 ml krwi czerwonej lub inne objawy wskazujące na krwotok płucny lub dowody na zmiany wewnątrzoskrzelowe.
• Pacjent ma zmianę w płucach stykającą się lub otaczającą główne naczynie krwionośne.
• Wcześniejsza historia zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich
• Osobnik wymaga jednoczesnego leczenia, w dawkach terapeutycznych, antykoagulantami, takimi jak warfaryna lub środki pokrewne kumadynie, heparyna, inhibitory trombiny lub FXa i środki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel). Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny (≤ 81 mg/dobę), małej dawki warfaryny (≤ 1 mg/dobę) i profilaktycznej heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
• W czasie badania przesiewowego czynna choroba wrzodowa lub zapalna choroba jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego.
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego, niedrożności jelit, niedrożności ujścia żołądka lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu sześciu miesięcy od włączenia do badania.
• Historia operacji przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 28 dni. Jeśli >28 dni od operacji przewodu pokarmowego, przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem należy potwierdzić całkowite wygojenie.
• Inne zaburzenia związane z dużym ryzykiem powstania przetoki, w tym umieszczenie rurki PEG w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej terapii lub współistniejący dowód na obecność guza w świetle tchawicy lub przełyku.

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

  • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
  • Poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości
  • Historia przeszczepów narządów
  • Współistniejąca niewyrównana niedoczynność tarczycy lub dysfunkcja tarczycy
  • Historia dużych zabiegów chirurgicznych w ciągu 4 tygodni lub drobnych zabiegów chirurgicznych w ciągu jednego tygodnia przed randomizacją
• Pacjent ma skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia > 500 ms w ciągu 28 dni przed randomizacją.
• Poważnie upośledzona czynność płuc
• Współistniejący nowotwór złośliwy (inny niż nieczerniakowy rak skóry) zdiagnozowany w ciągu ostatnich 3 lat lub jakikolwiek obecnie aktywny nowotwór złośliwy
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania ze względu na potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki zgodnie z protokołem leczenia, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona zgodnie z protokołem.