Intervenciós vizsgálat a tirozin-kináz-gátlókhoz való tapadásának javítására krónikus mieloid leukémiában (TAKE-IT)

A krónikus myeloid leukémia (CML) citogenetikai jellemzője a 9. és 22. kromoszóma közötti kölcsönös transzlokáció, ami a Philadelphia (Ph(1)) kromoszómát hozza létre. A BCRABL1 fúziós gén ennek a transzlokációnak az eredménye, és egy konstitutívan aktív tirozin-kinázt kódol, amely felelős a CML kialakulásáért. Az aberráns gén fehérjetermékét, a BCRABL-1 fehérjét célzó tirozin-kináz inhibitorok (TKI-k) forradalmasították a krónikus mieloid leukémia (CML) terápiás megközelítését. Az első FDA által jóváhagyott TKI-vel, imatinib-meziláttal (Gleevec, Novartis) végzett kezelés krónikus fázisú CML-ben 85%-os előrejelzett 8 éves teljes túlélést eredményez. A közelmúltban két második generációs TKI-t, a Dasatinibet és a Nilotinibet hagyták jóvá az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben, a jobb molekuláris és citogenetikai eredményeket mutató vizsgálatok eredményeként. Fontos, hogy a fenti vizsgálatok mindegyikében jelentős számú lemorzsolódás volt, többek között a gyógyszer intolerancia és rezisztencia miatt. Egy 169 CML-beteg részvételével végzett prospektív megfigyeléses vizsgálatban a betegek mindössze 14%-a volt teljesen betartva az előírt imatinib mellett. Ezen túlmenően a betegek egyharmada nem adherensnek minősült, ami hasonló a CML-ben a TKI-vel kapcsolatos mérföldkőnek számító vizsgálatokban a lemorzsolódás arányához. Így egyértelmű, hogy van egy alcsoport a betegeknek, akik nem tartják be megfelelően a kezelést. Ez különösen azért fontos, mert a CML korszerű megközelítése teljes citogenetikai remisszióban (CCyR) és major molekuláris remisszióban (MMR) hosszú távú, krónikus TKI-kezelést tesz szükségessé.

Ezért, bár a hematológusok élvezik a rendkívül hatékony gyógyszerek fegyvertárának luxusát, a CML kezelésének egyik legnagyobb kihívása a TKI-kezelés be nem tartásának kezelése. A TKI által kiváltott nemkívánatos hatások csak egyike a TKI-kezelés elmulasztásának okainak széles spektrumának.

A közelmúltban számos tanulmány igazolta az imatinib-kezelés betartásának prognosztikai fontosságát. Egy 87, krónikus fázisú CML-ben (CP-CML) szenvedő CCyR-ben szenvedő beteg bevonásával végzett pivotális vizsgálatban a > 90%-os adherencia erősen korrelált az MMR elérésének 6 éves valószínűségével (94,5% vs. 28,4%, ha az adherencia aránya ≤ 90%) . Az imatinib-kezelés be nem tartása szintén hátrányosan befolyásolja az eseménymentes túlélést, és a CCyR elvesztésével jár a hosszú távú kezelés alatt álló betegeknél. Ezek az adatok alátámasztják azt az intuitív elképzelést, hogy a CML hatékonyan kezelhető a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerekkel, mindaddig, amíg a betegek betartják a kezelést. Ezenkívül az imatinib-kezelés be nem tartása megnövekedett gazdasági terhekkel és egészségügyi költségekkel jár. Következésképpen a TKI-adherencia vonzó potenciális célpont a beavatkozás számára.

A gyógyszeres kezelés be nem tartása bonyolult probléma, amelyet az orvos, az egészségügyi rendszer, valamint a gazdasági és társadalmi tényezők befolyásolnak. Más orvosi tudományágak különböző módon értékelték a terápiás rendekhez való ragaszkodás javításának különböző módjait, változó sikerrel. Egy közelmúltban készült tanulmány, amely a CML-betegek adherenciával kapcsolatos viselkedését értékelte, azt mutatta, hogy a nem-adherencia számos oka közül a betegek feledékenysége és a gyógyszermellékhatások voltak a leggyakoribb okai a nem szándékos, illetve a szándékos be nem tartásnak. Moon és mtsai. Az intervenciós kar alanyai nagyobb valószínűséggel kaptak imatinib receptet, mint azok, akik szokásos ellátásban részesültek (98,2 ± 0,03% vs. 79,3 ± 0,16%). Bár a két csoport között nem volt különbség az előírt kezelés betartásában, az általános megfelelés, amely a fenti két eredmény összetett végpontja, jelentősen javult a beavatkozási csoportban (93,0 ± 2,3% vs. 76,2 ± 7,4%, P = 0,001). A közelmúltban Gater és munkatársai az irodalom szisztematikus áttekintése alapján kidolgoztak egy koncepcionális modellt, amelynek célja az 1. és 2. generációs TKI-vel kezelt CML-es betegek adherenciájának javítása. Jelenleg azonban nem állnak rendelkezésre olyan prospektív adatok, amelyek értékelnék, hogy a CML-hez való adherencia befolyásolható-e az aktív beavatkozással.

Tanulmányi hipotézis:

A tirozin-kináz inhibitorokhoz (TKI-k) való ragaszkodás a krónikus mieloid leukémiában (CML) szenvedő betegek jobb kimenetelével jár. Ezért a jobb adherencia javíthatja a CML-betegek prognózisát.

A kutatók azt feltételezik, hogy az adherenciát ösztönző beavatkozások javítják a TKI-khez való adherenciát CML-es betegekben.

Tanulmányi cél:

1. Elsődleges cél: Egy prospektív előtte-utána vizsgálattal a kutatók célja annak felmérése, hogy a specifikus adherenciát ösztönző beavatkozások javítják-e a TKI-adherenciát az ezekkel a szerekkel kezelt CP-CML-ben szenvedő betegeknél. A vizsgálók a nem-adherencia korábban dokumentált okait 11 célozzák meg olyan beavatkozásokkal, amelyeket más orvosi tudományterületeken szerzett korábbi tapasztalatok alapján választottak ki, és értékelik ezek hozzájárulását a betegek kezeléshez való alkalmazkodásához.
2. A nem-adherencia CML-ben való jobb megértése és a nem-adherencia független kockázati tényezőinek pontos meghatározása
3. Az adherenciát értékelő kérdőívek validálása, és annak értékelése, hogy hasznosak lehetnek-e a nem-adherencia kockázatának kitett betegek azonosításában
4. A második generációs TKI-khez való ragaszkodás összehasonlítása az imatinibhez való ragaszkodással
5. Felmérni a klinikai gyógyszerész szerepét a lehetséges gyógyszerkölcsönhatások megelőzésében
6. Annak meghatározása, hogy a beavatkozásnak van-e hosszú távú hatása az adherenciára a beavatkozást követő egy év alatt
7. Az adherencia hosszú távú hatásainak becslése a klinikai, citogenetikai és molekuláris eredményekre