Intervenční studie ke zlepšení adherence k inhibitorům tyrosinkinázy u chronické myeloidní leukémie (TAKE-IT)

Cytogenetickým charakteristickým znakem chronické myeloidní leukémie (CML) je reciproční translokace mezi chromozomy 9 a 22 vytvářející Philadelphia (Ph(1)) chromozom. Fúzní gen BCRABL1 je výsledkem této translokace a kóduje konstitutivně aktivní tyrosin kinázu odpovědnou za vývoj CML. Inhibitory tyrosinkinázy (TKI) zacílené na proteinový produkt tohoto aberantního genu, protein BCRABL-1, způsobily revoluci v terapeutickém přístupu k chronické myeloidní leukémii (CML). Léčba prvním TKI schváleným FDA, imatinib mesylátem (Gleevec, Novartis), v chronické fázi CML vede k plánovanému 8letému celkovému přežití 85 %. Nedávno byly dvě TKI druhé generace, Dasatinib a Nilotinib, schváleny pro použití u nově diagnostikované chronické fáze CML, jako výsledek studií prokazujících zlepšené molekulární a cytogenetické výsledky. Důležité je, že v každé z výše uvedených studií došlo k značnému počtu předčasných odchodů mimo jiné z důvodu intolerance a rezistence na léky. V prospektivní observační studii 169 pacientů s CML bylo pouze 14 % pacientů plně adherentních k předepsanému imatinibu. Kromě toho byla jedna třetina pacientů považována za neadherentní, což je podobné podílu pacientů, kteří předčasně ukončili studium, v přelomových studiích o TKI u CML. Je tedy zřejmé, že existuje podskupina pacientů, kteří správně nedodržují léčbu. To je zvláště významné, protože současný přístup k CML v kompletní cytogenetické remisi (CCyR) a velké molekulární remisi (MMR) vyžaduje dlouhodobou chronickou léčbu TKI.

Proto, ačkoli hematologové mají luxus armamentária vysoce účinných léků, jedním z nejnáročnějších aspektů léčby CML je zvládání nedodržování léčby TKI. Nežádoucí účinky vyvolané TKI jsou pouze jedním ze širokého spektra důvodů pro nedodržování léčby TKI.

Nedávno několik studií prokázalo prognostický význam dodržování léčby imatinibem. V pivotní studii u 87 pacientů s chronickou fází CML (CP-CML) v CCyR míra adherence > 90 % silně korelovala s 6letou pravděpodobností dosažení MMR (94,5 % vs. 28,4 %, když míra adherence byla ≤ 90 %) . Nedodržování léčby imatinibem také nepříznivě ovlivňuje přežití bez příhody a je spojeno se ztrátou CCyR u pacientů na dlouhodobé léčbě. Tato data podporují intuitivní koncept, že CML lze účinně léčit pomocí léků, které jsou v současné době k dispozici, pokud pacienti léčbu dodržují. Navíc nedodržování léčby imatinibem bylo spojeno se zvýšenou ekonomickou zátěží a náklady na zdravotní péči. V důsledku toho je adherence TKI atraktivním potenciálním cílem pro intervenci.

Nedodržování léků je složitý problém, který je ovlivněn lékařem, zdravotnickým systémem a ekonomickými a sociálními faktory. Jiné lékařské obory hodnotily různé způsoby zlepšení dodržování terapeutických režimů s různým úspěchem. Nedávná studie hodnotící chování související s adherencí u pacientů s CML prokázala, že z mnoha důvodů pro nedodržování jsou nejčastějšími příčinami neúmyslné a záměrné neadherence zapomnětlivost pacientů a vedlejší účinky léků. Několik metod zlepšení adherence mezi pacienty s CML bylo retrospektivně hodnoceno Moonem et al. Subjekty v intervenční větvi dostávaly předepisování imatinibu častěji než ti, kteří dostávali standardní péči (98,2 ± 0,03 % vs. 79,3 ± 0,16 %). Přestože mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný rozdíl v dodržování předepsané léčby, celková compliance, složený cílový bod dvou výše uvedených výsledků, se v intervenční skupině výrazně zlepšila ((93,0 ± 2,3 % vs. 76,2 ± 7,4 %, P = 0,001). Nedávno Gater et al vytvořili koncepční model zaměřený na zlepšení adherence u pacientů s CML léčených TKI 1. a 2. generace na základě systematického přehledu literatury. V současnosti však neexistují žádná prospektivní data hodnotící, zda lze adherenci u CML ovlivnit aktivní intervencí.

Studijní hypotéza:

Adherence k inhibitorům tyrosinkinázy (TKI) je spojena se zlepšenými výsledky u pacientů s chronickou myeloidní leukémií (CML). Zlepšená adherence by tedy mohla zlepšit prognózu pacientů s CML.

Vyšetřovatelé předpokládají, že intervence podporující adherenci zlepšují adherenci k TKI u pacientů s CML.

Cíl studie:

1. Primární cíl: Prostřednictvím prospektivní studie před-po se výzkumníci zaměří na posouzení, zda specifické intervence podporující adherenci zlepšují adherenci TKI u pacientů s CP-CML léčených těmito látkami. Vyšetřovatelé se zaměří na dříve zdokumentované důvody nedodržování 11 intervencemi, které byly vybrány na základě předchozích zkušeností v jiných lékařských oborech, a vyhodnotí jejich přínos k adherenci pacientů k léčbě.
2. Pro lepší pochopení non-adherence u CML a určení nezávislých rizikových faktorů pro non-adherenci
3. Validovat dotazníky hodnotící adherenci a vyhodnotit, zda by mohly být užitečné při identifikaci pacientů s rizikem nedodržování.
4. Porovnat adherenci k druhé generaci TKI s adherencí k imatinibu
5. Posoudit roli klinického farmaceuta v prevenci potenciálních lékových interakcí
6. Zjistit, zda má intervence dlouhodobý účinek na adherenci během jednoho roku sledování po intervenci
7. Odhadnout dlouhodobé účinky adherence na klinické, cytogenetické a molekulární výsledky