Interventionele studie om de therapietrouw aan tyrosinekinaseremmers bij chronische myeloïde leukemie te verbeteren (TAKE-IT)

Het cytogenetische kenmerk van chronische myeloïde leukemie (CML) is de wederzijdse translocatie tussen chromosoom 9 en 22 waardoor het Philadelphia (Ph(1)) chromosoom ontstaat. Het BCRABL1-fusiegen is het resultaat van deze translocatie en codeert voor een constitutief actief tyrosinekinase dat verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van CML. Tyrosinekinaseremmers (TKI's) die zich richten op het eiwitproduct van dit afwijkende gen, het BCRABL-1-eiwit, hebben een revolutie teweeggebracht in de therapeutische benadering van chronische myeloïde leukemie (CML). Behandeling met de eerste door de FDA goedgekeurde TKI, imatinibmesylaat (Gleevec, Novartis), in de chronische fase van CML resulteert in een verwachte 8-jaarsoverleving van 85%. Onlangs zijn twee TKI's van de tweede generatie, Dasatinib en Nilotinib, goedgekeurd voor gebruik bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase, als resultaat van onderzoeken die verbeterde moleculaire en cytogenetische resultaten laten zien. Belangrijk is dat er in elk van de bovengenoemde onderzoeken een aanzienlijk aantal uitvallers was, onder andere vanwege intolerantie en resistentie tegen geneesmiddelen. In een prospectieve observationele studie van 169 CML-patiënten was slechts 14% van de patiënten volledig trouw aan het voorgeschreven imatinib. Bovendien werd een derde van de patiënten beschouwd als niet-adherent, wat vergelijkbaar is met het aantal uitvallers in de baanbrekende onderzoeken naar TKI's bij CML. Het is dus duidelijk dat er een subgroep van patiënten is die zich niet goed aan de behandeling houdt. Dit is vooral belangrijk omdat de hedendaagse benadering van CML bij volledige cytogenetische remissie (CCyR) en grote moleculaire remissie (MMR) langdurige, chronische behandeling met TKI's vereist.

Daarom, hoewel hematologen de luxe hebben van een arsenaal aan zeer effectieve medicijnen, is een van de meest uitdagende aspecten van de behandeling van CML het beheersen van niet-naleving van TKI-behandeling. TKI-geïnduceerde bijwerkingen zijn slechts één van een breed spectrum van redenen voor niet-naleving van TKI-behandeling.

Onlangs hebben verschillende onderzoeken het prognostische belang aangetoond van het volgen van de behandeling met imatinib. In een centrale studie van 87 CML-patiënten in de chronische fase (CP-CML) in CCyR correleerde een therapietrouwpercentage van > 90% sterk met de 6 jaar kans op het bereiken van MMR (94,5% vs. 28,4% bij therapietrouwpercentages ≤ 90%) . Niet-naleving van de behandeling met imatinib heeft ook een nadelige invloed op de gebeurtenisvrije overleving en wordt geassocieerd met verlies van CCyR bij patiënten die langdurig worden behandeld. Deze gegevens ondersteunen het intuïtieve concept dat CML effectief kan worden behandeld met de momenteel beschikbare geneesmiddelen, zolang patiënten zich aan de behandeling houden. Bovendien is het niet naleven van de behandeling met imatinib in verband gebracht met verhoogde economische lasten en zorgkosten. Bijgevolg is TKI-naleving een aantrekkelijk potentieel doelwit voor interventie.

Niet-naleving van medicatie is een ingewikkeld probleem dat wordt beïnvloed door de arts, het gezondheidszorgsysteem en economische en sociale factoren. Andere medische disciplines hebben verschillende manieren beoordeeld om therapietrouw te verbeteren, met wisselend succes. Een recente studie waarin therapietrouwgedrag onder CML-patiënten werd beoordeeld, toonde aan dat onder een groot aantal redenen voor niet-therapietrouw, vergeetachtigheid van de patiënt en bijwerkingen van geneesmiddelen de meest voorkomende oorzaken waren van respectievelijk onbedoelde en opzettelijke niet-therapietrouw. Verschillende methoden om de therapietrouw bij patiënten met CML te verbeteren, werden achteraf beoordeeld door Moon et al. Proefpersonen in de interventie-arm hadden meer kans om recepten voor imatinib te krijgen dan degenen die standaardzorg kregen (98,2 ± 0,03% vs. 79,3 ± 0,16%). Hoewel er geen verschil was in therapietrouw tussen de twee groepen, was de algehele therapietrouw, een samengesteld eindpunt van de twee bovengenoemde uitkomsten, duidelijk verbeterd in de interventiegroep ((93,0 ± 2,3% vs. 76,2 ± 7,4%, P = 0,001). Onlangs bedachten Gater et al een conceptueel model gericht op het verbeteren van therapietrouw bij CML-patiënten die werden behandeld met 1e en 2e generatie TKI's, gebaseerd op een systematische review van de literatuur. Er zijn momenteel echter geen prospectieve gegevens die evalueren of therapietrouw bij CML kan worden beïnvloed door actieve interventie.

Studie hypothese:

Naleving van tyrosinekinaseremmers (TKI's) wordt in verband gebracht met verbeterde resultaten bij patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML). Daarom zou verbeterde therapietrouw de prognose van CML-patiënten kunnen verbeteren.

De onderzoekers veronderstellen dat therapietrouwbevorderende interventies de therapietrouw van TKI's bij CML-patiënten verbeteren.

Studiedoel:

1. Primaire doelstelling: Door middel van een prospectieve voor-na-studie willen de onderzoekers beoordelen of specifieke therapietrouwbevorderende interventies de therapietrouw van TKI verbeteren bij patiënten met CP-CML die met deze middelen worden behandeld. De onderzoekers zullen zich richten op eerder gedocumenteerde redenen voor therapieontrouw 11 met interventies die zijn geselecteerd op basis van eerdere ervaring in andere medische disciplines en zullen hun bijdrage aan therapietrouw van patiënten evalueren.
2. Niet-naleving van CML beter begrijpen en onafhankelijke risicofactoren voor niet-naleving opsporen
3. Om vragenlijsten te valideren die de therapietrouw beoordelen, en te evalueren of ze nuttig kunnen zijn bij het identificeren van patiënten die risico lopen op niet-therapietrouw
4. Om de therapietrouw aan TKI's van de tweede generatie te vergelijken met de therapietrouw aan imatinib
5. De rol van een klinische apotheker beoordelen bij het voorkomen van mogelijke geneesmiddelinteracties
6. Om te bepalen of de interventie een langetermijneffect heeft op therapietrouw gedurende een jaar follow-up na de interventie
7. Om langetermijneffecten van therapietrouw op klinische, cytogenetische en moleculaire resultaten te schatten